肺炎疫苗與免疫調(diào)節(jié)劑在預(yù)防下呼吸道感染中的作用

　　  呼吸道感染尤其是下呼吸道感染是影響公眾健康的常見疾病之一,其中肺炎球菌感染是常見的病原體[1]。我國每年有250萬人患肺炎球菌性肺炎,并造成12.5萬人死亡(以50歲以上和1歲以下人群為主)。自抗生素被發(fā)現(xiàn)以來,對于下呼吸道感染的治療曾經(jīng)不再是一個難題,但是近年來在全球范圍,肺炎球菌對常用抗菌藥物(如青霉素、頭孢菌素、甲氧芐啶一磺胺甲唑、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素)產(chǎn)生耐藥性已成為一個日益嚴重的問題壓。這使得臨床中對于下呼吸道感染的治療愈來愈難，并由此給患者帶來了巨額的醫(yī)療費用。據(jù)此，臨床醫(yī)師開始逐漸認識到預(yù)防下呼吸道感染的重要性。關(guān)于下呼吸道感染的預(yù)防，近年來的研究大多集中于肺炎疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑的使用上，且大多數(shù)研究肯定了上述2種藥物的預(yù)防作用。 　　

　　  1月市炎疫苗在預(yù)防下呼吸道感染中的作用
　　1.1肺炎疫苗簡介1882年Sternberg和Pasteur經(jīng)過實驗第1次提出接種疫苗可以預(yù)防肺炎鏈球菌感染;1945年Macleod等[11通過試驗研究第1次證實了特異性莢膜多糖預(yù)防同型肺炎鏈球菌肺炎的作用。目前在世界范圍內(nèi),主要有2種可獲得的疫苗[5]廣泛應(yīng)用于臨床:23價肺炎球菌多糖疫苗　　  　　         (23valcntpncumococcalpolysaccharidevaccine,PPV23)和7價肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗(pneumococca17—valentconjugateVaccine,PCV7)。PPV23含有23種血清型的莢膜多糖,對美國、法國和中國常見血清型的覆蓋率均在85%以上,可視為全球普遍運用的組分[2]。 　　
　　  此疫苗在2歲以上兒童及成人均產(chǎn)生免疫應(yīng)答,所產(chǎn)生抗體水平可持續(xù)5年之久,因此WHO建議在初次接種≥5年后可進行再次接種。PPV23對健康成年人的免疫效果為明顯[6],對糖尿病患者、冠心病患者、充血性心力衰竭患者也有良好的效果[7]。 　　
　　  該疫苗對肺炎球菌肺炎的直接預(yù)防效果仍有爭議,但對侵襲性肺炎球菌感染性疾病卻具有明顯的預(yù)防效果(56%~81%)。由于PPV23只以莢膜多糖為疫苗成分,并不能使輔助T細胞活化,因而對2歲以下小兒及免疫功能低下的小兒并不能充分誘導(dǎo)免疫,肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗的出現(xiàn)解決了這一問題。 　　

　　  關(guān)于肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫茴,歐美國家對其研制已從初的單價結(jié)合疫苗發(fā)展到11價結(jié)合疫苗,其中美國惠氏公司研制的PCV7于2000年通過美國FDA批準上市。這種疫苗也是第1種用于嬰兒和幼童預(yù)防肺炎球菌的疫苗,同時成年人可以通過接種該疫苗來預(yù)防肺炎球菌感染[引。PCV7涵蓋了85%以上的美國肺炎球菌分離株、60%~70%的歐洲分離株及約55%的亞洲分離株[9]。 　　

　　  肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗無疑能提高對嬰幼兒、老人的保護性,但是該疫苗的缺點是價格昂貴,阻礙了在大多數(shù)發(fā)展中國家使用。值得注意的是,結(jié)合疫苗雖然對2歲以下幼兒的免疫效能明顯增強,使疫苗覆蓋的血清型肺炎球菌在鼻咽部的攜帶率下降。但是由于該疫苗涵蓋的血清型有限,長期使用后,可能發(fā)生致病型菌株替換,從而使其保護作用減弱,終導(dǎo)致疫苗接種失敗。近10年來一些研究組研究了⒉1刪用肺炎球菌
　　蛋白作為潛在候選疫苗。這些肺炎球菌蛋白包括肺炎球菌溶血素、PspA、PsaA、膽堿結(jié)合蛋白A、神經(jīng)氨酸酶和自溶素。這些蛋白的生產(chǎn)相對簡單,制各成本較低,因而就有可能在第三世界國家使用這種疫苗,從而達到比以往更廣泛的目標(biāo)人群。 　　

　　  目前基本上所有關(guān)于肺炎疫苗不良反應(yīng)的研究均證明了肺炎球菌疫苗具有較好的安全性[6d5J,機體對肺炎球菌多糖疫苗的耐受性一般良好。 　　

　　  1.2肺炎疫苗的經(jīng)濟學(xué)效益關(guān)于肺炎疫苗無論是肺炎球菌多糖疫苗還是肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫茴,它們所帶來的消減醫(yī)療費的經(jīng)濟學(xué)效益已經(jīng)被多個臨床研究肯定。Sisk等[16]在對美國3個地區(qū)的老年人接種肺炎球菌多糖疫苗的研究中發(fā)現(xiàn):65歲以上老年人,每接種1人便可節(jié)省8~27美元,并獲得1~21d的質(zhì)量校正壽命。假如對當(dāng)年未接種的2300萬老年人進行接種,可節(jié)省醫(yī)療費用1億~9奎億美元。該研究還證明:接種肺炎球菌多糖疫苗所節(jié)省的醫(yī)療費用是接種費用的雙倍。美國對嬰兒和兒童接受PCV7的成本效果也做了研究[1釗,根據(jù)北加州健康維持組織中進行臨床隨機試驗的結(jié)果和其他資料信息,疫苗接種計劃可以節(jié)省3。42億美元醫(yī)療費用、4.15億美元工作損失及減少肺炎球菌性疾病的其他成本。我國根據(jù)衛(wèi)生部早期在1998年的統(tǒng)計結(jié)果顯示E/l:肺炎疫苗投入與節(jié)省費用的比例為1:25以上,并且同時免除了身體上的痛苦。 　　

　　  1.3肺炎疫苗的應(yīng)用WHO于1988年在哥本哈根召開有關(guān)咨詢會議[17],指出應(yīng)該給所有老人和所有易受肺炎球菌感染的高危人群接種肺炎球菌疫苗。2009年在“WHO對使用PPV23的指導(dǎo)意見中提到,很多工業(yè)化國家都老年人群和其他高危人群接種PPV23。 　　

　　  在美國免疫工作咨詢委員會應(yīng)用肺炎球菌疫苗的人群(>2歲)[11]:①免疫功能正常者65歲以上人群,慢性心血管疾病,慢性肺部疾病,糖尿病,慢性肝病,酗酒,功能性或解剖性無脾(如鐮狀細胞貧血病、脾切除),腦脊液滲漏,居于特殊環(huán)境或社會而患肺炎球菌疾病的危險增加者;②免疫功能受損者HIV感染,白血病,淋巴瘤,霍奇金病,多發(fā)性骨髓瘤,全身惡性腫瘤,慢性腎功能衰竭,腎病綜合征,兔疫抑制相關(guān)疾病。 　　

　　  1.3.1肺炎疫苗在老人中的應(yīng)用1988年起WHO就建議老年人應(yīng)接種肺炎球菌疫苗。而美國疾病控制預(yù)防中心早在1997年就提出的⒛00年衛(wèi)生目標(biāo)中[1:],包括年齡)65歲的老年人在內(nèi)的容易并發(fā)肺炎球菌感染的高危人群,肺炎球菌疫苗的接種率應(yīng)達60%,美國覆蓋很廣的公辦老年醫(yī)療保險已將疫苗列人保險之內(nèi)。 　　

　　  目前國內(nèi)外許多研究已經(jīng)證實了肺炎疫茴在老年人中應(yīng)用的益處。美國Butler等[19]用間接群體分析法所做的研究結(jié)果顯示,65歲以上具有免疫應(yīng)答能力的老年人接種肺炎球菌疫苗的有效性為75%,接種后5~1年仍保持有效性者達到71%。 　　

　　  Gable等『劃研究顯示:50歲以上接種疫苗組肺炎發(fā)病率明顯降低,其總有效率為69%。之后,瑞典Christens°n等「21冂在1998年12月至1999年5月對65歲以上的老年人做了一項關(guān)于流感與23價肺炎球菌疫苗的大規(guī)模前瞻性研究。該研究顯示,接種疫苗者住院治療的發(fā)生率明顯低于未接種者(下降了29%);肺炎、肺炎球菌性肺炎和侵襲性肺炎球菌肺炎的發(fā)生率分別降低了29%、36%和52%,總病死率降低了57%。Hedlund等[22]和Fisman等L23Ι也做了類似研究,并且得出了相似結(jié)果,再次證明了肺炎疫苗在老年人中對于下呼吸道感染的預(yù)防作用。我國徐英等[冽也同樣發(fā)現(xiàn),肺炎疫苗對降低老年人下呼吸道感染、減少抗生素使用、降低住院發(fā)生率均有明顯的保護作用(分別為69.7%、72,6%、65.9%)。 　　

　　  值得注意的是,肺炎球菌疫苗不僅具有預(yù)防下呼吸道感染的作用,而且上述研究顯示,即使接種肺炎疫苗的老年人因患有下呼吸道感染住院治療,但是與無疫苗接種史的患者相比,其病死率較低,并發(fā)癥較少,一定程度上減輕了下呼吸道感染的嚴重程度。 　　

　　  1.3.2肺炎疫茴在慢性阻塞性肺疾病(chr。micobstrutivepulmonary山sease,CC)PD)患者中的應(yīng)用COPD的發(fā)展與免疫力低下及反復(fù)感染密切相關(guān)[25]。coPD的急性加重消耗了大量醫(yī)療資源,因此,減少CoPD急性加重頻率、降低嚴重性具有重要的臨床、公共健康和社會經(jīng)濟作用[2←27]。cOPD患者急性加重的重要原困是易遭受肺炎球菌的侵襲而感染肺炎。時至今日,全世界范圍內(nèi)對COPD患者進行肺炎球菌疫苗接種的部分衛(wèi)生機構(gòu)為WHO[17]、美國疾病預(yù)防控制中心的免疫工作咨詢委員會，德國聯(lián)邦感染性疾病與非感染性疾病研究所L29]、加拿大健康組織[3叫、澳大利亞國家衛(wèi)生與醫(yī)療研究理事會[31]。 　　

　　  現(xiàn)有的國內(nèi)外資料證明,接種肺炎球菌疫苗對CC)PD是安全、有效、經(jīng)濟的預(yù)防手段,也是提高老年人、慢性病患者、免疫缺陷等人群生活質(zhì)量的佳方法之一。Nichol等[3四通過為期2年的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),肺炎球菌疫苗對COPD的老年人的保護效率為65%。Alfageme等「331曾報道,298例COPD患者在接種肺炎球菌疫苗后的979d內(nèi),肺炎球菌肺炎平均預(yù)防率可達76%。我國徐英等L2^J在研究中同樣發(fā)現(xiàn),肺炎球菌疫茴對COPD患者亦可以降低成人下呼吸道感染、抗生素使用以及住院的發(fā)生率,顯示了肺炎疫苗對COPD患者有很高的臨床保護價值。同樣李俊等[3返]通過回顧性分析得出了相似結(jié)論。 　　

　　  1.3.3肺炎疫苗在艾滋病毒感染者中的應(yīng)用艾滋病毒感染者肺炎球菌性疾病發(fā)病風(fēng)險較高,一些高收人和中等收入國家建議感染艾滋病毒的成年人和大齡兒童要常規(guī)接種PPV23。 　　

但是WHO建議在低收入國家,采用其他可直接或間接預(yù)防肺炎球菌性疾病的措施,如甲氧芐啶-磺胺甲唑進行藥物預(yù)防和采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。 　　

　　  1.3.4肺炎疫苗在兒童中的應(yīng)用Macken犭e等[36]報道澳大利亞兒童接種PCV7疫苗后,80%以上有預(yù)防各種侵襲性肺炎球菌性疾病(invasivepneumo∞ccal山seases,IPD)的效果,包括預(yù)防腦膜炎、敗血癥、菌血癥引起的死亡,以及減少中耳炎、耐藥肺炎球菌引起的侵襲性疾病,而且可以預(yù)防未接種者發(fā)生侵襲性肺炎球菌感染的機會。 　　

　　  1.3.5對抗生素耐藥性的影響目前包括我國在內(nèi)的多數(shù)國家和地區(qū)的肺炎鏈球菌對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等常用藥物的耐藥日益嚴重。1991-1998年美國的一項研究[37]顯示,在PCV7應(yīng)用之前,86%青霉素、紅霉素不敏感菌株屬PCV7血清型。而在2000年進行的研究觀察到,在疫苗使用后,對青霉素、紅霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑以及2種或2種以上藥物耐藥的肺炎鏈球菌引起的IPD均有明顯下降。 　　

　　  美國亞特蘭大的一項研究顯示E39],大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥菌株感染引起的IPD的比例從1994年的4.5/10萬緩慢上升至1999年的9.3/10萬,到2002年降至2.9/10萬。另一項美國8個地區(qū)(包括亞特蘭大、洛杉磯等)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,1999—2004年青霉素不敏感菌株所致IPD的發(fā)病率減少57%,其中在<2歲的兒童中減少81%,在65歲以上老年人中減少49%。 　　

　　  但是,盡管肺炎疫苗具有如此明顯的益處,在我國肺炎球菌疫苗并沒有在廣大居民中推廣接種。分析其主要原因如下⒒1彐:①疫苗價格較高;②疾病預(yù)防控制機構(gòu)宣傳力度不夠;③我國預(yù)防和臨床學(xué)科體系上的嚴重脫節(jié)。因此,我國還應(yīng)加強疫苗相關(guān)方面知識的教育,完善有關(guān)接種政策,普及疫苗的接種,其所帶來的相應(yīng)家庭效益和社會效益均是可觀的。 　　

　　  2免疫調(diào)節(jié)劑 　　

　　  2.1免疫調(diào)節(jié)劑簡介免疫調(diào)節(jié)劑是近年來逐步發(fā)展起來的一個新的藥效類別。目前免疫調(diào)節(jié)劑主要分為:免疫增強劑、免疫抑制劑及雙向免疫調(diào)節(jié)劑三大類。免疫調(diào)節(jié)劑按來源分為化學(xué)合成小分子、微生物制劑、生物制劑和中草藥[4劍等。

　　  2.2免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用近年來,用免疫調(diào)節(jié)劑改善免疫功能已成為防治呼吸系統(tǒng)感染性疾病的重要手段。目前免疫調(diào)節(jié)劑在預(yù)防下呼吸道感染中的應(yīng)用主要集中在慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)及反復(fù)呼吸道感染上,并且被多項研究證實其積極作用。 　　

　　  2.2.1免疫調(diào)節(jié)劑在COPD中的應(yīng)用AECOPD是COPD患者就診以及住院治療的主要原因,對COPD患者來說,預(yù)防急性加重能延緩病情進展,改善生活質(zhì)量,降低醫(yī)療負擔(dān),具有重要的臨床和公共衛(wèi)生意義。近20年來免疫調(diào)節(jié)劑已經(jīng)用于AECOPD的預(yù)防治療,并且慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議(GOI'D)使用免疫調(diào)節(jié)劑預(yù)防AECOPD[冽,可見免疫調(diào)節(jié)劑在AECOPD治療中的應(yīng)用越來越得到肯定。目前國內(nèi)外已在臨床應(yīng)用并證實對AECOPD預(yù)防或治療有效的免疫調(diào)節(jié)劑,具體如下。 　　

 　　   2.2.1.1泛福舒(OM85)的應(yīng)用OM85是8種常見呼吸道感染致病菌的凍干溶解物,在應(yīng)用于COPD的免疫調(diào)節(jié)劑中,泛福舒是研究得多、成熟的藥物,其預(yù)防AECOPD的作用得到了數(shù)項較大規(guī)模的多中心臨床研究的證實,正是基于這些研究成果,GOI'D免疫調(diào)節(jié)劑作為CoPD的重要輔助治療[27]。 　　

　　  關(guān)于泛福舒的第1個隨機對照臨床試驗發(fā)表于1990年[43],該研究結(jié)果顯示免疫調(diào)節(jié)劑能夠顯著降低感染事件以及抗生素的使用。1994年Orcel等阻]在法國進行的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn),泛福舒顯著降低了急性支氣管炎的發(fā)作(40%),總的呼吸道感染事件降低了28%,抗生素使用顯著降低了28%,顯著減少合并用藥如黏液溶解藥、皮質(zhì)類固醇、對乙酰氨基酚,提示本品具有良好的預(yù)防效果。 　

　    Collet等圇于1997年在加拿大開展的PARHS研究發(fā)現(xiàn),OM85顯著降低了因呼吸道感染所致的住院天數(shù)(55%),且OM-85組死亡數(shù)(2例)較安慰劑組(8例)少。so1or等L16]開展的一項隨機、對照、多中心臨床研究得出了相似結(jié)論。在我國完成的泛福舒預(yù)防AECOPD的多中心臨床研究[17]發(fā)表于~9O04年,結(jié)果顯示,泛福舒顯著降低了COPD的急性加重次數(shù)、持續(xù)時間、嚴重程度,減少了抗生素的使用量,改善了CC)PD的癥狀積分,明顯提高了痰培養(yǎng)中細菌清除率。 　　

　　  2.2.1.2AM3的應(yīng)用AM3是從產(chǎn)朊假絲酵母中純化獲得的一種多糖/蛋白復(fù)合物,其調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫功能的效果在動物實驗和臨床上都得到了很好的驗證[4⒏4丬,是一種已應(yīng)用于臨床的口服免疫調(diào)節(jié)劑。Priet°等「5叫及Reyes等E51]的研究均顯示AM3能夠增強COPD患者的免疫功能。 　　

　　  Alvez~Mon等[52]進行的一項研究表明,AM3安全性和耐受性較好,盡管不能顯著降低COPD急性加重的頻率,但可明顯改善CC)PD患者的生存質(zhì)量,并可幫助免疫系統(tǒng)新生細胞恢復(fù)原微生物的活性。 　　

　　  2.2.1.3卡介菌多糖核酸(BCGPSN)的應(yīng)用BCGPSN是從卡介菌中提取的一種菌體脂多糖。 　　

　　  國內(nèi)程德云等L劃對36例穩(wěn)定期COPD患者肌肉注射BCGPSN治療,研究證實BCCJPSN能顯著提高COPD患者呼吸道的抗感染能力,降低急性加重的頻率,縮短急性加重期的病程,且證實了應(yīng)用BCGPSN后,患者的CD4+T細胞數(shù)明顯增加,引起機體免疫調(diào)節(jié)指數(shù)的上升。此外,周小烈[51]近也通過研究證實,BCGPSN對AECOPD有明顯的預(yù)防作用。盡管如此,BCGPSN預(yù)防AECOPD的作用仍有待于大樣本、多中心的臨床研究證實。 　　

　　  2.2.1.4注射用母牛分枝桿菌(微卡)的應(yīng)用微卡是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功效的新型免疫調(diào)節(jié)劑。近幾年國內(nèi)學(xué)者對微卡在COPD患者中的免疫調(diào)節(jié)作用進行的相關(guān)臨床研究顯示,在COPD的治療及預(yù)防中,其療效較好。2006年陳平[55]的一項研究觀察了微卡肌肉注射聯(lián)合抗菌治療用于慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的療效,結(jié)果提示,微卡可顯著提高慢性支氣管炎急性發(fā)作患者治療的有效率。 　　

　　  楊慶來L56]的研究發(fā)現(xiàn),對于COPD穩(wěn)定期患者,肌肉注射微卡可明顯減少痰樣中病原體的檢出率,急性發(fā)作頻率也顯著減少。雖然微卡作為免疫調(diào)節(jié)劑對于人體的免疫調(diào)節(jié)作用已經(jīng)得到充分的證實,但是其對于COPD患者的治療作用以及預(yù)防急性加重的效果仍有待于多中心臨床研究的進一步驗證。 　　

　　  2.2.1.5草分枝桿菌F,U,36注射液(烏體林斯)的應(yīng)用烏體林斯的主要成分是滅活的草分枝桿菌。目前國內(nèi)有2項臨床研究證實了烏體林斯對于COPD的治療作用。其中熊彬等L57]的研究證實,肌肉注射烏體林斯可降低COPD急性加重及住院的次數(shù),且治療后CD4+T細胞明顯增加,自然殺傷細胞活性增加,體內(nèi)免疫功能增強。黎雄斌等[·sl的研究也證實,肌肉注射烏體林斯可減少COPD呼吸道感染的次數(shù)和持續(xù)時間,且治療后體內(nèi)IgA、IgG、CD4+T細胞、自然殺傷細胞數(shù)量顯著升高。 　　

　　  2.2.1.6匹多莫德的應(yīng)用匹多莫德也是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑。有關(guān)匹多莫德輔助治療COPD的研究并不多,Bcneth等[59]通過臨床研究證實,口服匹多莫德片可增強COPD患者的T細胞活性,耐受性好,長期口服不良反應(yīng)小,適合用于CC)PD患者免疫功能調(diào)節(jié)的輔助治療。我國陳謹?shù)萚6叫通過一項隨機對照臨床研究證實,對于AECoPD患者,加用匹多莫德片后,機體免疫功能改善,同時患者住院天數(shù)減少。但是目前本品預(yù)防AECC)PD、縮短平均住院時間及減少COPD合并用藥方面的作用,尚缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究評價結(jié)果。 　　

　　  2.2.1.7必思添的應(yīng)用必思添一般用于預(yù)防慢性反復(fù)性呼吸道感染。早在1986年,Bonde等「611通過雙盲多中心試驗評價了必思添對慢性支氣管炎患者的作用。在該研究中可發(fā)現(xiàn)使用必思添治療組患者的急性加重發(fā)作的次數(shù)和例數(shù)都比對照組明顯減少。 　　

　　  2.2.2免疫調(diào)節(jié)劑在老年人反復(fù)呼吸道感染中的應(yīng)用呼吸道反復(fù)感染多見于老年人。焦桐等L62J曾通過研究發(fā)現(xiàn):老年人反復(fù)呼吸道感染的發(fā)病機制不僅與T細胞亞群紊亂有關(guān),Th淋巴細胞亞群亦處于失平衡狀態(tài)。因此通過上述研究我們可以預(yù)知到免疫調(diào)節(jié)劑對于老年人反復(fù)感染的作用。事實上焦桐等[G31通過一項研究證明免疫調(diào)節(jié)劑對于老年人反復(fù)感染的作用。該研究對反復(fù)呼吸道感染的老年患者在常規(guī)抗感染及對癥治療的基礎(chǔ)上,進行免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽治療。通過該研究發(fā)現(xiàn):使用胸腺肽的治療組CD3、CD4、Th1數(shù)量明顯增多,CD8、TⅡ明顯下降,CD4/CD8、Th2/Th1比值恢復(fù)正常。 　　

　　  患者臨床癥狀明顯減輕,發(fā)病次數(shù)明顯減少。并且比較治療前及對照組有高度顯著性(P<0.01)。 　　

因此通過該研究我們發(fā)現(xiàn),胸腺肽治療中老年反復(fù)呼吸道感染確有良好的臨床療效,不僅改善T細胞的免疫功能,對恢復(fù)Th細胞亞群平衡亦有良好的作用,值得今后進一步研究。 　　

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