醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容----研究終點(diǎn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)

        評(píng)價(jià)申請(qǐng)洼冊(cè)器槭的有效性和安全性應(yīng)設(shè)立應(yīng)的臨床試驗(yàn)現(xiàn)察指標(biāo)（變量）。在有效性 評(píng)價(jià)設(shè)訃時(shí)一般應(yīng)考慮兩種變量：結(jié)果變量（或是終點(diǎn)）和影啊變量：結(jié)果變量給出了臨床研 究目的中所提出問題的答案。并且應(yīng)該對(duì)該設(shè)符聲稱的性能有直接影響。這些變量應(yīng)該能夠 直接觀測(cè)，盡可能客觀。有小的偏倚及誤差，與接受設(shè)備干預(yù)病人的臨床狀況的生物效應(yīng)有直接聯(lián)系。 
        任何對(duì)于某種沒備的臨床研究應(yīng)該有主要結(jié)果變量，有些時(shí)候存在次耍結(jié)果變量。主要 結(jié)果變量應(yīng)該是能夠提供直接與首要研究目的相關(guān)的，可信的變量。通甜儀有一個(gè)主要結(jié)果變量，該變量應(yīng)該在試驗(yàn)方案中明確。在所有相同樣本量的估計(jì)巾，這是恰當(dāng)?shù)淖兞俊?然而有時(shí)使用更多的主要變量可以更好地犧蓋設(shè)備效應(yīng)的范圍。次要結(jié)果坐世可能支持與主 要目的相關(guān)的測(cè)撾，電可能是與次要研究目的（如果存在）相關(guān)的測(cè)量。在試驗(yàn)方案中預(yù)先 對(duì)其進(jìn)行定義也十分重要。影響變量（混淆因索）或預(yù)后因素指的是，研究過程中任何可能干擾終點(diǎn)或治療與結(jié)果之間關(guān)系的方面。因此，在設(shè)計(jì)柴器械臨床試驗(yàn)的過程中，應(yīng)該小心地確定可能影響試驗(yàn)結(jié)果的影響因索。

        (一)研究終點(diǎn)
        觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中器械療效和安全肚的觀察項(xiàng)目。統(tǒng)計(jì)學(xué)中帶將觀察指標(biāo) 稱為變量( variable)。觀察指標(biāo)必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意修改。觀察指標(biāo)分為測(cè)量指標(biāo)和分類指標(biāo)。

        1．主要終點(diǎn)(primary endpoint)叉叫主要指標(biāo)，是能夠?yàn)榕R床研究主要目的提供可靠 證據(jù)的指標(biāo)。主要終點(diǎn)常常是估計(jì)樣本量及得到終臨床結(jié)論的依據(jù)。主要終點(diǎn)既可為療效指標(biāo)，也可為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。主要終點(diǎn)應(yīng)為相關(guān)研究領(lǐng)域中已得到的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)?？梢圆捎们叭嗽谙嚓P(guān)研究領(lǐng)域中已采用過的并已通過實(shí)踐驗(yàn)證過的指標(biāo)。應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)作為主要終點(diǎn)。在研究方案中需確定有明確的定義，并說明選擇的理由。在臨 床試驗(yàn)的療效或安全陸評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)以主要終點(diǎn)為依據(jù)。并用于試驗(yàn)樣本含量的估計(jì)。

        2.次要終點(diǎn)( secondary endpoint)又稱為次要指標(biāo)，是指為試驗(yàn)主要目的提供支持的附 加指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在研究方案中也需明確說明與定義。

        3.聯(lián)合終點(diǎn)(composite endpoint)多個(gè)終點(diǎn)組合起來構(gòu)成的終點(diǎn)稱為聯(lián)合終點(diǎn)，又稱為 復(fù)合指標(biāo)。臨床上經(jīng)常采用的量表( rating scale)就是一種聯(lián)合終點(diǎn)。當(dāng)組成聯(lián)合終點(diǎn)的某些 獨(dú)立終點(diǎn)具有臨床意義時(shí)，也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

        （二)試驗(yàn)設(shè)計(jì)
        應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)的是，由某個(gè)研究者造成的背離研究方案將對(duì)試驗(yàn)的分析產(chǎn)生巨大的問題。 申辦者應(yīng)保證研究者遵從研究方案。有跡象表明，在試驗(yàn)過程中不愿遵從方案的研究者，不論何種原因都不能參與臨床試驗(yàn)。

        l.平行組設(shè)計(jì)平行組設(shè)計(jì)也就是人們常|兌的頭對(duì)頭設(shè)計(jì)，即試驗(yàn)組和對(duì)照組同時(shí)開始、同時(shí)結(jié)束，是所有試驗(yàn)設(shè)計(jì)中簡(jiǎn)獸、也是常見的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。平行組毆計(jì)中，各 組受試者在試驗(yàn)中處于相同的條件，的不同點(diǎn)是各組肝使用的器械不同，如有的是試驗(yàn)器 械，有的足剝雕器械，后根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果作出統(tǒng)計(jì)分析。 
        通常根據(jù)試驗(yàn)方案的需要，可為試驗(yàn)組設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組，試驗(yàn)器械也町按照若干種治療強(qiáng)度毆組。對(duì)照器械的選擇應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求。對(duì)照組可分為陽(yáng)性或陰性對(duì)照。 陽(yáng)性對(duì)照一般采用按所選適應(yīng)證的當(dāng)前的有效器械，陰性對(duì)照一般采用療效來被業(yè)界證實(shí)的安慰器械，但必須符合倫理學(xué)要求。

        2.交叉設(shè)計(jì)屜按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法，可以很好地控制個(gè)體間的差異，同時(shí)減少受試者人數(shù)。 然師，實(shí)施交叉設(shè)計(jì)比實(shí)施平行設(shè)計(jì)更復(fù)雜，因此需要更密切的試驗(yàn)盟查。每個(gè)試驗(yàn)階段 的治療對(duì)后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng)．即在每個(gè)試 驗(yàn)階段后需安排足夠長(zhǎng)的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除階段試驗(yàn)所產(chǎn)生的延滯效應(yīng)。 
        簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是2×2形式，對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種器械治 療，而每一受試者在第階段接受何種器械是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與階段不同的另一種試驗(yàn)用器械。因此，列于2×2變叉設(shè)計(jì)，每個(gè)受試者均需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過程， 即：準(zhǔn)備階段、試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用 器械的療效和安全眭。 
        交叉設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析同樣比平行設(shè)計(jì)更復(fù)雜，因?yàn)椴∪藢?duì)任何試驗(yàn)階段的療效通常與對(duì)另一試驗(yàn)階段的療效相關(guān)聯(lián)，因?yàn)橥粋€(gè)病人應(yīng)用了不止一個(gè)試驗(yàn)階段的治療。因此，統(tǒng)計(jì)分 析時(shí)需檢驗(yàn)是否有延滯效應(yīng)存在。 交叉設(shè)計(jì)常用于比較同一器械的兩種或多種不同治療強(qiáng)度的臨床療效。交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失|方。

        3.析因設(shè)計(jì)呵應(yīng)用于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的第3種設(shè)計(jì)是析因設(shè)計(jì)。當(dāng)一個(gè)醫(yī)療器械 與一個(gè)治療（如藥物治療）干H比較時(shí)．經(jīng)常使用這種方法。這種研究設(shè)計(jì)可回答如下問題是否器械獨(dú)自起作用?或是否器械與藥物治療相互影響，聯(lián)合產(chǎn)生更強(qiáng)的作用？ 
        本設(shè)計(jì)的不足之處是實(shí)施起來更復(fù)雜，因此申辦者必須保證研究者嚴(yán)格按照研究方案實(shí)施臨床試驗(yàn)。 析因設(shè)計(jì)也許需要更大的樣奉量但足由于這種設(shè)汁類型基本上是兩個(gè)臨床試驗(yàn)合并成一個(gè)，因此效率更高。但是．如果試驗(yàn)的樣本量是基于檢驗(yàn)主效應(yīng)計(jì)算的，則估計(jì)器械與藥物的交互作用時(shí)會(huì)使檢驗(yàn)效能降低。 還有一些其他的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如成組序貫設(shè)計(jì)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等，使得評(píng)價(jià)起來更復(fù)雜。總之， 所選擇的設(shè)計(jì)應(yīng)與申辦者的目的相適應(yīng)。研究目的也許導(dǎo)致復(fù)雜的研究，因此需要仔細(xì)地對(duì) 研究進(jìn)行設(shè)計(jì)、監(jiān)查和評(píng)價(jià)。有時(shí)，可m通過限制試驗(yàn)范圍的方法，來設(shè)計(jì)不太復(fù)雜的試驗(yàn)。 但是應(yīng)該認(rèn)真地考慮能否這樣做，因?yàn)檫@將導(dǎo)致對(duì)器械應(yīng)用范圍的限制。

        4.目標(biāo)值法的單組設(shè)計(jì)剝于某些器械，如果存在本研究領(lǐng)域臨床認(rèn)可的、國(guó)內(nèi)／國(guó)外公 認(rèn)的療效／安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如FDA/SFDA指導(dǎo)原則、ISO標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)標(biāo)或部標(biāo)等規(guī)范或指南），其中明確指出了凌器械的主要療效／安全陡評(píng)價(jià)指標(biāo)及其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，那么可以以此評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為 目標(biāo)值計(jì)算臨床試驗(yàn)樣本蛙，并進(jìn)行符合該目標(biāo)值的單組試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)，同樣應(yīng)采用主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的95%可信區(qū)間。這種與目標(biāo)值進(jìn)行比較的單組試驗(yàn)，稱作OPC(optimalperformance criteria)研究。

         (三）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)比較類型
        臨床試驗(yàn)中比較的類型，按統(tǒng)計(jì)學(xué)中的假設(shè)檢驗(yàn)可分為優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效 性榆驗(yàn)。選擇何種比較類型，應(yīng)從臨床實(shí)踐角度出發(fā)考慮，并在制定研究方案時(shí)確定下來。

        1．優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)器械的治療效果優(yōu)于對(duì)照器械，其零假設(shè) 為H0：πT－πc≤△，備擇假設(shè)為πT－πc>△。對(duì)照器械既可以是無任何療效的安慰器械、也可以是療效確證的陽(yáng)性對(duì)照器械。采用何種器械作對(duì)照，應(yīng)按照臨床需要、并符合倫理學(xué)原則 科學(xué)地設(shè)計(jì)。優(yōu)效性檢驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法，類似于傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)。

        2.非劣效和等效性檢驗(yàn)出于倫理學(xué)或者可操作性考慮，有時(shí)采用安慰器械作為對(duì)照器械往往在臨床實(shí)踐中不具有可行陛。因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，往往更多的采用療效確實(shí)的陽(yáng) 性器械作為對(duì)照，即與已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的、具有確切臨床效果的同類器械進(jìn)行對(duì)比，此時(shí)希望 通過試驗(yàn)驗(yàn)證的結(jié)論為：試驗(yàn)器械的療效與陽(yáng)性對(duì)照器械實(shí)質(zhì)等同，其假設(shè)檢驗(yàn)為非劣效檢驗(yàn)。即試驗(yàn)器械的療效可以稍劣于對(duì)照器械，但此差距不能超過臨床認(rèn)可的非劣效界值。評(píng)價(jià)非劣效試驗(yàn)的結(jié)果時(shí)，傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)的P值沒有意義，應(yīng)采用療效差值的95%可信區(qū)間進(jìn) 行評(píng)價(jià)。 
        等效性檢驗(yàn)與非務(wù)效檢驗(yàn)類似，也是與已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的、具有確切臨床效果的同類器械進(jìn)行對(duì)比。只是結(jié)果判斷時(shí)，療效差值的95%可信區(qū)間必須落在臨床事先給定的等效性界值 區(qū)間之內(nèi)。 非劣效界值和等效性界值均需在方案設(shè)計(jì)階段由臨床醫(yī)生確定，且用于樣本量計(jì)算。 等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種器械的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗(yàn)器械與對(duì)照器械在療效上相當(dāng)。而非劣效性檢驗(yàn)?zāi)康氖秋@示試驗(yàn)器械的治療效果在臨床上 不劣于對(duì)照器械。在顯示以上兩種目的的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，對(duì)照器械的選擇要非常慎重。所選擇的對(duì)照器械應(yīng)是已在臨床廣泛應(yīng)用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效／安全性已被證實(shí)，使用它可以有把握地期望在對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果。理想情況下，對(duì)照組有曾與安慰器械對(duì)照的臨 床試驗(yàn)證據(jù)。 進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界 值（下限），這個(gè)界值不應(yīng)超過臨床上能接受的大差別范圍。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者（臨床專家）從臨床角度決定，但同時(shí)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

        （四）樣本含量

        臨床試驗(yàn)的目的是在目標(biāo)人群的樣本中收集有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的數(shù)據(jù)。然后 用統(tǒng)計(jì)分析將結(jié)論推斷到與試驗(yàn)人群具有相同特征的目標(biāo)人群。而只有將研究問題翻譯成具有人群特征的數(shù)學(xué)關(guān)系表達(dá)式，才能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。我們稱這個(gè)數(shù)學(xué)關(guān)系表達(dá)式為假設(shè)。對(duì)該假毆所做的檢驗(yàn)應(yīng)該為該研究問題提供明確的答案。每個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué) 要求。 
        例如，如果研究問題是“對(duì)于某個(gè)疾病A，用試驗(yàn)器械治療后，試驗(yàn)器械組主要后果的均值 大于對(duì)照組的均值嗎”？該問題產(chǎn)生兩個(gè)假設(shè)。一個(gè)零假設(shè)：治療組病人治療后的均值等于 （或差于）對(duì)照組的均值；另一個(gè)是備擇（或研究）假設(shè)：治療組病人治療后的均值大于對(duì)照組的 均值。當(dāng)將從樣本得出的結(jié)論推斷到總體時(shí)，可能會(huì)犯兩類決策錯(cuò)誤。如果樣本顯示器械治療組的均值大于對(duì)照組的均值（即拒絕無效假設(shè)），而人群中沒有發(fā)現(xiàn)兩組均值有差異時(shí)，就犯了l類錯(cuò)誤（也叫a錯(cuò)誤）。另一方面，如果樣本顯示兩組均值間無差異（即接曼無效假設(shè)），而 實(shí)際中，器械治療組均值確實(shí)大干對(duì)照組時(shí)，就犯了Ⅱ類錯(cuò)誤。犯Ⅱ類錯(cuò)誤的概率也被稱為p錯(cuò)誤，統(tǒng)計(jì)效能就被定義為i-B。 
        在用于假設(shè)檢驗(yàn)的樣本量計(jì)算中均要用到上述兩個(gè)錯(cuò)誤概率，同時(shí)還應(yīng)包含臨床有意義的差值，即由臨床專家確定的具有臨床顯著意義的結(jié)果變量間的差別。常用的樣本量計(jì)算公式包含處于分子位置的臨床有意義差值的變異度的估計(jì)，和處于分母位置的臨床有意義差 值的估計(jì)。因此，對(duì)于一個(gè)已知的后果變量，變異度越大，所需要的樣本量也就越大。類似地， 當(dāng)變異度巳知時(shí)，要檢測(cè)的臨床差異越小，所需要的樣本量就越大。 
        總而言之，樣本的大小通常按照具體受試產(chǎn)品的特性、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及其參數(shù)來確定。其具體計(jì)算方法以及計(jì)算過程中所需用到的統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及其依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)研究方案中給出，同時(shí)需要提供這些估計(jì)值的來源依據(jù)。在確證性試驗(yàn)中，樣本垃的確定主要依據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料或預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果來估算。Ⅰ類錯(cuò)誤常用5%．Ⅱ類錯(cuò)誤應(yīng)不>20%(檢驗(yàn)效能不應(yīng) 低于80%)。