阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿apelin水平的變化

【摘要】目的：探討Apelin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)及其嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法：將于我院行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)的患者分為OSAHS組及非OSAHS組，各組依據(jù)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分為肥胖、超重、正常體重組，OSAHS組還根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)分為輕、中、重度組。比較各組受試者血漿apelin的水平(ng·ml-1)。結(jié)果：OSAHS組apelin水平明顯高于相應(yīng)體重的無(wú)OSAHS組，中、重度OSAHS組apelin水平無(wú)差異;非OSAHS組及輕、中度OSAHS組中，肥胖者apelin水平明顯高于正常體重者;重度OSAHS組中，肥胖、超重、正常體重組間apelin含量無(wú)差異。血漿apelin水平與AHI、BMI正相關(guān)，與低血氧飽和度、平均血氧飽和度負(fù)相關(guān)。結(jié)論：肥胖和OSAHS均可以引起apelin水平的增高，apelin與OSAHS及其嚴(yán)重程度相關(guān)。
　　【關(guān)鍵詞】 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征; apelin; 呼吸暫停低通氣指數(shù); 體質(zhì)量指數(shù)
　　Changes of plasma apelinlevel in patients with obstructive sleep

　　apneahypopnea syndrome

　　ZENG Zuo, LIN Yong(School of Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China)

　　[Abstract] ob[x]jective： To investigate the relationship between apelin and obstructive sleep apneahypopnea syndrome(OSAHS). Methods: We selected the OSAHS group and nonOSAHS group, from the patients ongoing monitoring of sleep apnea in the sleep disorder center in Zhongda Hospital of Southeast University. The groups of data were divided into obesity, overweight, normal weight group, in the mean time, each OSAHS group was divided into mild, moderate and severe group. Plasma apelin(ng·ml-1) levels of all ob[x]jectives were compared. Results: Plasma apelin levels were significantly higher in OSAHS group than that in the same weight nonOSAHS group, there was no significant difference between the moderate OSAHS group and severe OSAHS group. In the nonOSAHS group and mild to moderate OSAHS group, the obese plasma apelin levels were significantly higher than the normal weight ones. Yet in the severe OSAHS group, there were no significant differences among the obesity group, overweight group and normal weight group. Plasma apelin level was significantly positively correlated with AHI and BMI, but negatively correlated with LSaO2 and MSaO2. Conclusion: The plasma apelin levels increase in OSAHS patients and obese patients. Apelin may play an important role in the occurrence and development of OSAHS.

　　[Key words] obstructive sleep apneahypopnea syndrome; apelin; apnea hypopnea index; body mass index

　　阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apneahypopnea syndrome, OSAHS)是一種由于睡眠期間上氣道塌陷，呼吸氣流受阻，導(dǎo)致睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并引起全身各系統(tǒng)器官病理改變的綜合征,已被證實(shí)是高血壓、急性心血管事件及糖尿病等疾病的危險(xiǎn)因素。OSAHS與肥胖密切相關(guān),81.1%過度肥胖患者合并OSAHS[1]，OSAHS患者中大多數(shù)也合并肥胖，并且兩者互為因果，相互促進(jìn)，但目前對(duì)其中的機(jī)制并不明確。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS與患者體內(nèi)脂肪因子如Ghrelin[2]、抵抗素[3]等關(guān)系密切。Apelin也是一種脂肪因子，已證實(shí)與肥胖相關(guān)[4]。鑒于OSAHS和apelin均與肥胖密切相關(guān)，我們推測(cè)apelin可能參與了OSAHS及OSAHS合并肥胖的發(fā)生發(fā)展過程。本研究擬通過測(cè)量不同體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、不同嚴(yán)重程度的OSAHS者血漿apelin水平，以及apelin與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)、BMI的相關(guān)性，探討apelin與肥胖、OSAHS及OSAHS嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，進(jìn)一步了解OSAHS發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。
　　1 對(duì)象與方法
　　1.1 研究對(duì)象

　　選取從2008年1月至2009年12月期間在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院睡眠監(jiān)測(cè)中心就診的患者，根據(jù)AHI將患者分為OSAHS組與非OSAHS組，同時(shí)上述兩組按BMI又分為肥胖組、超重組及正常體重組。具體為肥胖OSAHS組：AHI≥5 次·h-1，BMI≥28 kg·m-2;超重OSAHS組：AHI≥5 次·h-1，24 kg·m-2≤BMI<28 kg·m-2;正常體重OSAHS組：AHI≥5 次·h-1，BMI<24 kg·m-2;單純肥胖組：AHI<5 次·h-1，BMI≥28 kg·m-2;單純超重組：AHI<5 次·h-1，24 kg·m-2≤BMI<28 kg·m-2;正常體重組：AHI<5 次·h-1，BMI<24 kg·m-2。其中OSAHS各亞組又根據(jù)AHI分為輕度組(5≤AHI≤20)、中度組(2040)。
　　診斷標(biāo)準(zhǔn)：OSAHS診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參見2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：睡眠呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流均停止10 s以上;低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度(幅度)較基礎(chǔ)水平降低50%以上并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降4%;OSAHS是指每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作在30次以上，或睡眠AHI(平均每小時(shí)睡眠中的呼吸暫停加上低通氣次數(shù))大于或等于5 次·h-1。肥胖標(biāo)準(zhǔn)見我國(guó)2003年衛(wèi)生部疾病控制司公布，06年出版的《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[6]：BMI值“24”為中國(guó)成人超重的界限，BMI值“28”為肥胖的界限。
　　排除標(biāo)準(zhǔn)：各組受試者經(jīng)仔細(xì)詢問病史及生化檢查，排除合并有甲狀腺功能異常、神經(jīng)肌肉疾病、未控制的高血壓、心臟病、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能疾病、慢性炎癥性胃腸道疾病、惡性腫瘤以及臨床證實(shí)的鼻塞、嚴(yán)重的COPD或者哮喘。
　　1.2 觀察指標(biāo)

　　記錄各組受試者頸圍、腰臀比、BMI，BMI=體重/身高2(kg·m-2)，測(cè)量其血漿apelin水平，并記錄受試者標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果：AHI、低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)。
　　1.3 測(cè)定方法

　　1.3.1 血標(biāo)本的采取 所有受試對(duì)象均過夜禁食12 h，次晨06：15到07：00之間抽取空腹肘靜脈血3 ml，立即注入預(yù)冷的EDTA抗凝試管中，半小時(shí)內(nèi)或4 ℃下保存24 h內(nèi)，在4 ℃下離心5 min，-70 ℃保存待測(cè)。
　　1.3.2 血漿apelin的測(cè)定 應(yīng)用酶聯(lián)免疫法批量測(cè)定血漿apelin12水平，試劑盒由美國(guó)RD公司提供，其與apelin36、apelin13具有交叉反應(yīng)性，所有標(biāo)本嚴(yán)格按照說明書操作。
　　1.4 數(shù)據(jù)分析

　　數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布時(shí)直接采用方差分析，不符合正態(tài)分布時(shí)將數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換以滿足方差分析的要求，采用三因素協(xié)方差分析組間差異，年齡為協(xié)變量，如果具有顯著性差異，采用SNK法進(jìn)行多重比較。相關(guān)分析依據(jù)資料類型，采用線性相關(guān)分析計(jì)算Pearson相關(guān)系數(shù)。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2 結(jié) 果
　　2.1 各組研究對(duì)象基本情況比較

　　三因素協(xié)方差分析，以年齡為協(xié)變量，結(jié)果如表1所示。研究組各組之間，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);年齡、BMI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，OSAHS與體重之間具有相互作用(P<0.05)。表1 三因素協(xié)方差分析結(jié)果

　　2.2 血漿apelin水平測(cè)定結(jié)果

　　見表2。
　　2.2.1 相同肥胖程度，不同OSAHS嚴(yán)重程度的組間比較 肥胖組間比較：中度OSAHS患者血漿apelin水平明顯高于單純肥胖組、輕度OSAHS組(P<0.05),中、重度OSAHS組患者血漿apelin水平無(wú)差異(P>0.05)。超重組間比較：各程度的超重OSAHS者血漿apelin水平明顯高于單純超重組，中、重度OSAHS患者血漿apelin水平明顯高于輕度OSAHS組(均P<0.01)，中、重度OSAHS患者血漿apelin水平無(wú)差異(P>0.05)。正常體重組間比較：各程度的正常體重OSAHS者血漿apelin水平明顯高于正常體重組(均P<0.05)，中、重度OSAHS患者血漿apelin水平明顯高于輕度OSAHS組(均P<0.01)，中、重度OSAHS組間血漿apelin水平無(wú)差異(P>0.05)。見圖1。
　　2.2.2 相同OSAHS嚴(yán)重程度，不同肥胖程度組間比較 非OSAHS組各組比較：?jiǎn)渭兎逝纸M血漿apelin水平明顯高于單純超重組、正常體重組(均P<0.01)，單純超重組血漿apelin水平明顯高于正常體重組(P<0.001)。輕度OSAHS組間比較：肥胖OSAHS組血漿apelin水平明顯高于超重OSAHS組、正常體重OSAHS組(均P<0.01)，超重OSAHS組血漿apelin水平明顯高于正常體重OSAHS組(P<0.01)。中度OSAHS組間比較：肥胖OSAHS組血漿apelin水平明顯高于正常體重OSAHS組(P<0.01)。重度OSAHS組間比較：肥胖OSAHS組、超重OSAHS組、正常體重OSAHS組各組間血漿apelin水平無(wú)差異(P>0.05)。見圖2。表2 各組血漿apelin水平

　　2.3 受試者血漿apelin水平與BMI及各睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)相關(guān)性分析 相關(guān)性研究顯示受試者血漿apelin水平與AHI、BMI、頸圍呈正相關(guān)(r值分別為0.581、0.392、0.432，均P<0.001);與LSaO2、MSaO2呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.320、-0.495，均P<0.01);apelin水平與腰臀比之間無(wú)相關(guān)性(r=0.009，P=0.94)。
　　3 討 論
　　Apelin是血管緊張素受體樣蛋白J受體(APJ)的內(nèi)源性配體，2005年被確認(rèn)為是脂肪因子，已發(fā)現(xiàn)apelin能影響攝食行為[7]、能量代謝[8]及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[9]等。
　　本研究結(jié)果顯示，雖然在肥胖組內(nèi)，重度OSAHS組血漿apelin水平與輕度組間無(wú)明顯差異，但仍可見中度OSAHS組血漿apelin水平是明顯高于輕度OSAHS組及非OSAHS組的。在超重或正常體重組中，OSAHS者血漿apelin水平較非OSAHS者明顯增高，相關(guān)性分析亦得出，血漿apelin水平與AHI正相關(guān)。所以我們認(rèn)為，OSAHS者血漿apelin水平明顯高于相應(yīng)體重的無(wú)OSAHS者，血漿apelin水平隨AHI增高而增高。只是在具體應(yīng)用中還需小心求證。關(guān)于在肥胖組中重度OSAHS血漿apelin水平與輕度組間無(wú)差異的原因期待更多的研究講一步說明。本研究結(jié)果還顯示，在非OSAHS組及輕、中度的OSAHS組中，血漿apelin水平隨BMI的增高、頸圍的增粗而增高，說明apelin水平與肥胖(特別是頸圍增粗)密切相關(guān)，BMI越大，血漿apelin水平越高。但在中、重度OSAHS患者之間，患者血漿apelin水平無(wú)差異，在重度OSAHS組間，不同BMI患者間apelin水平無(wú)差異，推測(cè)在OSAHS較嚴(yán)重時(shí)，BMI對(duì)apelin水平的影響不如AHI的影響明顯，相關(guān)性分析顯示apelin水平與頸圍正相關(guān)，與腰臀比無(wú)相關(guān)性，而頸圍增粗又是引起或加重OSAHS的重要危險(xiǎn)因素，也間接證實(shí)了apelin與OSAHS之間的關(guān)系可能較肥胖更重要。目前關(guān)于OSAHS患者與血漿apelin水平的相關(guān)研究?jī)H見Henley等[10]一篇報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的OSAHS患者血漿apelin水平(apelin12，ELISA法)隨血糖水平顯著增高，經(jīng)CPAP治療3個(gè)月后明顯下降。關(guān)于血漿apelin水平在OSAHS患者體內(nèi)增高的原因，考慮以下幾點(diǎn)：(1) OSAHS患者長(zhǎng)期反復(fù)夜間低氧，可激活apelin的啟動(dòng)子[11]。(2) OSAHS患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，激素水平增加，特別是胰島素，可誘導(dǎo)apelinmRNA表達(dá)及apelin分泌[12]。(3) OSAHS患者存在局部和全身的炎癥反應(yīng)，現(xiàn)已證實(shí)血漿apelin水平變化與已認(rèn)同的炎癥指標(biāo)如IL1β、TNFα、CRP等變化相一致[13]，炎癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷在apelin的合成與釋放增加中也具有重要作用。
　　此外，Seyedabadi等[14]在孤束核顯微注射apelin13(4 mmol·L-1,50 nl)發(fā)現(xiàn)，apelin直接導(dǎo)致呼吸暫?；螂跎窠?jīng)張力下降30%，推測(cè)apelin在體內(nèi)含量的增高與呼吸暫停直接相關(guān)，apelin可能引起呼吸暫停的發(fā)生。綜上所述，OSAHS患者因發(fā)生一系列的病理生理改變，導(dǎo)致apelin血漿含量的增加，apelin也可能導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生，apelin與OSAHS之間能夠相互影響，apelin可能參與OSAHS的發(fā)生發(fā)展過程。
　　【參考文獻(xiàn)】
　　[1] POLOTSKY V Y, PATIL S P, SAVRANSKY V, et al. Obstructive sleep apnea, insulin resistance and steatohepatitis in severe obesity[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2009,179(3):228234.

　　[2] 王靜,林勇,徐春華.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿ghrelin水平的變化及其意義[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2007,26(4):313315.

　　[3] 蔡偉,林勇.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者的血清抵抗素水平的研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2008,28:177180.

　　[4] HEINONEN M V, PURHONEN A K, MIETTINEN P, et al. Apelin, orexinA and leptin plasma levels in morbid obesity and effect of gastric banding[J]. Regul Pept JTRegulatory peptides， 2005,130(12):713.

　　[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2002,25(4):195198.

　　[6] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司.中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:34.

　　[7] WANG G, ANINI Y, WEI W, et al. Apelin, a new enteric peptide: localization in the gastrointestinal tract, ontogeny, and stimulation of gastric cell proliferation and of cholecystokinin secretion[J]. Endocrinology JTEndocrinology， 2004,145(3):13421348.

　　[8] HIGUCHI K, MASAKI T, GOTOH K, et al. Apelin, an APJ receptor ligand, regulates body adiposity and favors the messenger ribonucleic acid ex[x]pression of uncoupling proteins in mice[J]. Endocrinology，2007,148(6):26902697.

　　[9] NEWSON M J, ROBERTS E M, POPE G R, et al. The effects of Apelin on hypothalamicpituitaryadrenal axis neuroendocrine function are mediated through corticotrophinreleasing factorand vasopressindependent mechanisms[J]. J Endocrinol， 2009,202(1):123129.

　　[10] HENLEY D E, BUCHANAN F, GIBSON R, et al. Plasma apelin levels in obstructive sleep apnea and the effect of continuous positive airway pressure therapy[J]. J Endocrinol， 2009,203(1):181188.

　　[11] SHERKH A Y, CHUN H J, GLASSFORD A J, et al. In vivo genetic profiling and cellular localization of Apelin reveals a hypoxiasensitive, endothelialcentered pathway activated in ischemic heart failure[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2008,294(1):H8898.

　　[12] KRALISCH S, LOSSNER U, BLUHER M, et al. Growth hormone induces apelin mRNA ex[x]pression and secretion in mouse 3T3L1 adipocytes[J]. Regul Pept, 2007,139(13):8489.

　　[13] HAN S, WANG G, QI X, et al. Involvement of a Stat3 binding site in inflammationinduced enteric Apelin ex[x]pression[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008,295(5):G10681078.

　　[14] SEYEDABADI M, GOODCHILD A K, PILOWSKY P M. Sitespecific effects of apelin13 in the rat medulla oblongata on arterial pressure and respiration[J]. Auton Neurosci, 2002,101(12):3238.