兩種解救方案用于晚期胃癌一線化療失敗后的療效比較

作者：王莉莉,崔潔,柯紅　　作者單位：葛洲壩中心醫(yī)院，三峽大學第三臨床醫(yī)學院，湖北 宜昌 443002

　　【摘要】目的：回顧性分析兩種不同化療方案對一線化療失敗的晚期胃癌患者進行解救治療的療效和安全性，探討晚期胃癌二線治療適宜的化療方案。方法：43 例一線化療失敗的晚期胃癌患者，分為多西他賽組19 例，多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶(5-Fu)及亞葉酸鈣(LV)和奧沙利鉑組24 例(奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu及LV)。43 例均可評價不良反應(yīng)，40 例可評價客觀療效。結(jié)果：多西他賽組和奧沙利鉑組的總有效率(RR)分別為11.1%和13.6%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);疾病控制率(DCR)分別為44.4%和54.5%(P>0.05);兩組疾病進展時間(TTP)分別為(3.02±0.45)個月和(3.19±0.60)個月(P>0.05)。兩組生存期(OS)分別為(6.09±1.29)個月和(6.71±1.29)個月(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)均易耐受，主要為Ⅰ～Ⅱ級血液學毒性、消化道反應(yīng);奧沙利鉑組外周神經(jīng)毒性為37.5%，與多西他賽組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結(jié)論：晚期胃癌一線治療失敗后采用多西他賽聯(lián)合5-Fu及LV或奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu及LV解救治療有一定的臨床療效，且不良反應(yīng)可耐受，但尚需進一步探索更有效的治療方案。
　　【關(guān)鍵詞】 晚期胃癌;化學治療;二線;多西他賽;奧沙利鉑

　　Abstract ob[x]jective：To retrospectively analyse the efficacy and safty of two different rescue chemotherapies after failure of first-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer，to investigate the appropriate programs for second-line chemotherapy.Methods：Forty-three patients progressive to first-line chemotherapy were allocated to the groups of docetaxel therapy[docetaxel plus 5-fluorouracil(5-Fu) and leucovorin，19 cases]or oxaliplatin treatment (oxaliplatin plus 5-Fu and leucovorin(LV)，24 cases).Results：Forty-three patients were evaluated adverse event，and 40 patients were evaluated efficacy.The response rate (RR) were 11.1%，13.6%(P>0.05)，the disease control rate (DCR) were 44.4%，54.5%(P>0.05) in docetaxel-group and oxaliplatin-group respectively.Time to progression (TTP) were (3.02±0.45) months，(3.19±0.60) months，overall survival (OS) (6.09±1.29) months，(6.71±1.29) months in docetaxel-group and oxaliplatin-group，respectively，showing no significant difference(P>0.05).Toxicity was tolerable，major adverse event were grade Ⅰ and Ⅱ hematologic toxcity and gastrointestinal reactions in two groups.The peripheral nerve toxicity (37.5%) in oxaliplatin-group was higher than docetaxel-group.Great sighificances were found between them(P<0.05).Conclusion：Commonly used docetaxel joint treatment of 5-Fu and LV or oxaliplatin combined with 5-Fu and LV for advanced gastric cancer patients after the failure of first-line treatment gets some of the clinical efficacy，adverse reactions can be tolerated，but needs to further explore more effective treatment programs.

　　Key words advanced gastric cancer;chemotherapy;second-line;docetaxel;oxaliplatin

　　晚期胃癌姑息性化療能夠改善生存及提高生活質(zhì)量，但多數(shù)患者在一線治療后疾病仍會進展，部分晚期胃癌患者可以從二線治療中獲益[1]，但目前尚無標準的晚期胃癌二線治療方案[2]。我科近年來使用以多西他賽、奧沙利鉑為主藥的方案解救治療一線化療失敗的晚期胃癌，獲得較好的療效，報告如下。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　選擇2008年1月—2011年12月在我院腫瘤科住院的晚期胃癌病例，均經(jīng)病理組織學確診，且一線化療失敗采用二線方案解救者。要求美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分，有可評價病灶，預計生存期至少3個月，無重要器官功能障礙，血液學檢查符合化療基本要求。既往曾針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性病灶進行過至少2周期化療后出現(xiàn)病情進展，距末次化療至少1個月。符合條件者共43 例，其中男28 例，女15 例，年齡29～76 歲。
　　1.2 分組及治療方法
　　二線方案根據(jù)既往輔助化療和一線化療的用藥情況，分別選擇了多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶(5-Fu)及亞葉酸鈣(LV)(多西他賽組)和奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu及LV(奧沙利鉑組)化療方案進行解救治療。其中多西他賽組(19 例)，采用多西他賽75 mg/m2天，聯(lián)合5-FU 750 mg/m2 第1天～第5天、LV 200 mg/m2 第1天～第5天，21 d為1 個周期，評價2 個周期結(jié)束后療效。奧沙利鉑組共24 例，采用奧沙利鉑135 mg/m2 第1天;聯(lián)合5-FU 750 mg/m2 第1天～第5天、LV 200 mg/m2 第1天～第5天，21 d為1 個周期，評價2周期結(jié)束后療效。穩(wěn)定和有效的患者均選擇給予原方案化療，直至病情進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級毒性的患者減少化療藥物的劑量25%～50%，并給予支持治療，或停止化療。所有患者化療前均常規(guī)使用5-HT3受體拮抗劑。
　　1.3 療效及不良反應(yīng)評價
　　療效評價標準采用RECIST 1.0版分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR);不良反應(yīng)評價采用世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物評價標準，將分為Ⅰ～Ⅳ度。疾病進展時間(TTP)為治療開始至出現(xiàn)疾病進展的時間，生存期(OS)為開始治療至死亡時間。
　　2 結(jié) 果
　　2.1 化療完成情況

　　多西他賽組(19 例)完成化療中位周期數(shù)為2個(1～6周期)，1 例完成化療1周期后拒絕繼續(xù)化療，未評價療效，可以評價不良反應(yīng);奧沙利鉑組24 例完成化療的中位周期數(shù)為2個(1～7)周期，其中1 例完成1周期后因原基礎(chǔ)疾病加重，停止化療，1 例完成3周期化療后失訪，未完成療效評價，可以評價不良反應(yīng)。
　　2.2 客觀療效

　　多西他賽組18 例中獲PR 2 例，SD 6 例，PD 10 例。奧沙利鉑組22 例中PR 3 例，SD 9 例，PD 10 例。多西他賽組和奧沙利鉑組的RR分別為11.1%和13.6%(P>0.05);兩組的DCR分別為44.4% 和54.5%(P>0.05)。
　　2.3 遠期療效

　　多西他賽組TTP為(3.02±0.45) 個月(2.17～3.93 個月)，奧沙利鉑組TTP為(3.19±0.60) 個月(2.07～4.17 個月)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多西他賽組OS為(6.09±1.29) 個月(4.13～7.83 個月)，奧沙利鉑組為(6.71±1.29) 個月(4.43～8.13 個月)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　2.4 不良反應(yīng)(見表1)表1 兩組不良反應(yīng)比較

　　3 討 論
　　在世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤中胃癌排名，死亡率居第二。外科手術(shù)是目前胃癌可能治愈的手段，但大部分胃癌在確診時病期偏晚，加之即使是早期手術(shù)的患者，其復發(fā)和轉(zhuǎn)移比例也較高，而晚期胃癌的主要治療手段是藥物治療，目前單藥化療、兩藥及三藥聯(lián)合化療以及與靶向治療的聯(lián)合治療構(gòu)成了晚期胃癌一線藥物治療的主要治療手段，但不管一線采用何種化療方案，患者均將出現(xiàn)疾病進展，可能需要接受二線化療。如何選擇有效率較高而相對較小的二線化療方案一直是臨床研究的熱點[1-3]。
　　所有的胃癌治療方案均可能成為二線治療方案，但要考慮耐藥性問題。我們在選擇晚期胃癌二線化療方案時，為避免耐藥性引起的治療失敗，均選擇了之前化療沒有使用過的藥物為主藥。據(jù)報道[4]，5-Fu與奧沙利鉑等抗腫瘤藥聯(lián)合，對耐藥的腫瘤細胞仍然有效，且能更有效地殺傷腫瘤細胞;腫瘤細胞內(nèi)大量亞葉酸鈣的存在可促使5-Fu的代謝物5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶共價結(jié)合成三元復合物，從而加強了氟尿嘧啶的抗腫瘤作用。因此，兩組二線化療方案中我們均采用了5-Fu與LV聯(lián)合使用。
　　我們的臨床觀察表明，多西他賽聯(lián)合5-Fu及LV、奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu及LV的方案解救治療一線化療失敗的晚期胃癌均有一定的療效，DCR在可接受的范圍內(nèi)，TTP和OS也與文獻報道的解救方案相仿，且兩組之間各項指標差異無統(tǒng)計學意義，說明晚期胃癌一線化療失敗后，根據(jù)既往用藥選擇不同的解救方案所得到的結(jié)果相似。兩組觀察期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要為血液學毒性，但多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級血液學毒性發(fā)生率均較低(多西他賽組為5.3%，奧沙利鉑組為8.3%)，未發(fā)生Ⅳ級毒性。奧沙利鉑組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，為37.5%，以Ⅰ～Ⅱ級常見，無治療相關(guān)性死亡。
　　從目前報道所見，晚期胃癌一線治療失敗后采用常用的化療方案解救治療雖有一定的客觀緩解率和臨床受益率，但療效有限。我們的研究結(jié)果也表明如此。文獻顯示[5]，晚期胃癌二線化療的預后因素還與患者的一般狀況評分、血紅蛋白水平、CEA血清水平、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、一線治療后進展時間等有關(guān)。臨床上決策是否進行二線化療時，可根據(jù)患者的上述情況，初步判斷患者二線化療獲益機會及評估患者可能獲得的生存質(zhì)量，繼而確定適宜的解救方案。如何尋找更有效的解救方案，有待臨床進一步研究。
　　【參考文獻】
　　[1]黎軍和，何文靜，熊建萍，等.紫杉醇聯(lián)合氟脲嘧啶/亞葉酸鈣雙周方案二線治療晚期胃癌的療效及毒性分析[J].南昌大學學報(醫(yī)學版)，2011，51(4)：34-37

　　[2]馮永，夏曉天，仲琴，等.培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑在晚期胃癌二線治療中的應(yīng)用[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6(2)：497-498.

　　[3]陳映霞，秦叔逵，王琳，等.晚期胃癌一線化療失敗后不同解救化療方案的療效比較[J].臨床腫瘤學雜志，2011，16(7)：613-616.

　　[4]Zaniboni A，Meriggi F.The emerging role of oxaliplatin in the treatment of gastric cancer[J].J Chemother，2005，17(6)：656-662.

　　[5]Catalano V，Graziano F，Santini D，et al.Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer：who may benefit?[J].Br J Cancer，2008，99(9)：1 402-1 407.