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USP4在調(diào)節(jié)自噬和炎癥反應中的重要作用

文章來源：健康界發(fā)布日期：2025-03-08瀏覽次數(shù)：4
本研究聚焦于自噬過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子RAB7A（小GTP酶），揭示了其通過泛素化修飾調(diào)控自噬體-溶酶體融合過程，進而影響炎癥因子IL-1β釋放的分子機制。

研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP4在RAB7A的泛素化修飾中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，USP4功能缺失可導致RAB7A泛素化異常，破壞自噬穩(wěn)態(tài)，從而加劇牙周炎的病理進程。

背景簡介

疾病類型：牙周炎

牙周炎（Periodontitis）是一種常見的口腔慢性炎癥性疾病，是成人牙齒喪失的主要原因之一。近年來的研究表明，牙周炎的發(fā)生不僅與口腔內(nèi)的病原微生物密切相關(guān)，而且與宿主免疫存在復雜的相互作用。

自噬

自噬（Macroautophagy/autophagy），作為一種重要的細胞內(nèi)自我降解機制，具有調(diào)節(jié)免疫反應和維持細胞穩(wěn)態(tài)的功能。然而，自噬就像一把雙刃劍，在維持牙周穩(wěn)態(tài)中起到雙重作用，其與牙周炎發(fā)病機制之間的具體相互關(guān)系仍需進一步深入研究和明確。

項目研究

研究團隊首先通過對臨床牙周炎患者牙齦軟組織進行轉(zhuǎn)錄組測序分析，結(jié)合免疫印記和免疫熒光等實驗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，牙周炎患者牙齦組織中自噬水平降低，且與RAB7A基因表達下調(diào)呈正相關(guān)。

為探究RAB7A在自噬下調(diào)及牙周炎發(fā)生發(fā)展中的作用，研究者采用絲線結(jié)扎聯(lián)合牙齦卟啉單胞菌（P. g.）感染構(gòu)建牙周炎小鼠模型，并通過腹腔注射RAB7A特異性激動劑ML098證實，激活RAB7A可提升自噬水平，有效抑制小鼠牙槽骨吸收。

進一步在P. g.刺激的THP-1細胞模型中，通過轉(zhuǎn)染GFP-RFP-LC3慢病毒標記自噬體，發(fā)現(xiàn)自噬水平呈現(xiàn)時間依賴性變化：自噬流（Autophagic flux）在刺激初期短暫升高后抑制，同時活化的GTP結(jié)合型RAB7A活性隨刺激時間延長而逐漸降低。

機制研究表明，自噬抑制主要發(fā)生在自噬體-溶酶體融合階段，而非自噬啟動或自噬體膜延伸過程。通過特異性抑制RAB7A活性，可降低自噬體-溶酶體融合效率，同時促進IL-1β炎癥因子的分泌，證實RAB7A活性下調(diào)與自噬功能障礙及炎癥反應密切相關(guān)。

基于近期研究發(fā)現(xiàn)RAB7A活性可能受泛素化修飾調(diào)控，研究團隊檢測到P. g.刺激后RAB7A泛素化水平升高，并通過質(zhì)譜分析篩選出潛在的去泛素化酶USP4。

實驗數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，USP4在牙周炎患者牙齦組織及P. g.刺激的THP-1細胞中均呈現(xiàn)下調(diào)。為驗證USP4對RAB7A泛素化的調(diào)控作用，研究者通過Co-IP和免疫熒光共定位實驗證實USP4與RAB7A存在直接相互作用，且USP4基因沉默可增加RAB7A泛素化水平，抑制細胞自噬并促進IL-1β分泌。

通過牙齦局部注射USP4過表達腺相關(guān)病毒，證實USP4可有效緩解牙周炎小鼠模型的牙槽骨吸收，表明USP4介導的RAB7A去泛素化作用能夠恢復細胞自噬穩(wěn)態(tài)，抑制牙周組織炎癥進展。