KRAS G12C與G12D突變肺癌的臨床特征和預(yù)后有何不同

KRAS G12D和G12C突變具有不同的生物學(xué)特性，這些特性會影響治療反應(yīng)。本研究旨在探究攜帶這些突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在真實(shí)世界中的人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床特征以及一線治療的結(jié)局。這項(xiàng)回顧性、多機(jī)構(gòu)的觀察性研究使用了來自AURORA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。研究納入了在2010年1月1日至2024年4月30日期間被診斷為攜帶KRAS G12D或G12C突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC、年齡在18歲及以上的患者。采用描述性統(tǒng)計方法對患者特征進(jìn)行比較，并使用 Cox 比例風(fēng)險回歸模型評估至事件發(fā)生時間相關(guān)的結(jié)局。

本研究共納入了298名患者（其中216名攜帶KRAS G12C突變，82名攜帶KRAS G12D突變）。KRAS G12D突變的患者組中從不吸煙者的比例更高（15% vs. 1%，P < 0.01），PD-L1表達(dá)＜1%的患者比例也更高（36% vs. 21%，P = 0.06）。在不同突變組之間，總生存期（OS）（HR 1.09，95%CI 0.80 - 1.48，P = 0.60）和真實(shí)世界無進(jìn)展生存期（rwPFS）（HR 1.21，95%CI 0.92 - 1.59，P = 0.18）均未觀察到差異。在攜帶KRAS G12C突變的患者中，與單純化療相比，單藥免疫治療（HR 0.61，95%CI 0.39 - 0.97，P = 0.04）和化療聯(lián)合免疫治療（HR 0.59，95%CI 0.37 - 0.94，P = 0.03）可改善OS。對于攜帶KRAS G12D突變的患者，與單純化療相比，免疫治療（HR 0.74，95%CI 0.29 - 1.89，P = 0.53）和化療聯(lián)合免疫治療（HR 0.73，95%CI 0.34 - 1.57，P = 0.42）均未改善OS。

KRAS G12C和G12D突變顯示出不同的臨床特征和治療反應(yīng)，攜帶KRAS G12D突變的患者接受免疫治療的結(jié)局更差。需要進(jìn)行前瞻性研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

• 在攜帶KRAS G12C突變與KRAS G12D突變的NSCLC患者中，觀察到了臨床人口統(tǒng)計學(xué)方面的差異；KRAS G12D突變患者中從不吸煙者和PD-L1陰性的病例更多；

• 接受免疫治療的KRAS G12D突變患者生存結(jié)局更差；

• 在二線治療中，KRAS G12C突變和KRAS G12D突變的NSCLC患者所使用的藥物存在差異；

• TP53和STK11是檢測到的常見的共突變基因。

研究背景

KRAS是NSCLC中常發(fā)生突變的癌基因之一，大約30%的病例中會出現(xiàn)該基因突變。KRAS突變具有異質(zhì)性，在其致癌潛能、治療意義以及預(yù)后重要性方面表現(xiàn)出差異。在這些突變中，KRAS G12C和KRAS G12D變異尤其受到關(guān)注，據(jù)估計，在NSCLC中，它們的發(fā)生率分別為15%和4%。盡管已經(jīng)研發(fā)并獲批了幾種針對KRAS G12C的靶向治療藥物，包括索托雷塞（sotorasib）和阿達(dá)格拉西布（adagrasib），但針對KRAS G12D的藥物仍處于臨床研發(fā)的早期階段。盡管在靶向治療方面取得了進(jìn)展，但對于KRAS G12C和KRAS G12D突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC，標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案仍然是化療和/或免疫治療的聯(lián)合。

描述攜帶這些突變患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征的真實(shí)世界數(shù)據(jù)有限。此外，與一線全身治療相關(guān)的治療結(jié)局仍不明確，尤其是對于KRAS G12D突變的情況。新興研究表明，在治療反應(yīng)、生存結(jié)局以及與臨床病理因素（如吸煙狀態(tài)和PD-L1表達(dá)）的關(guān)聯(lián)方面，KRAS G12D和KRAS G12C突變之間可能存在差異。一項(xiàng)薈萃分析報告稱，與KRAS G12D突變相比，KRAS G12C突變采用基于免疫治療的方案治療時結(jié)局更好。然而，其他真實(shí)世界研究并未報告在療效結(jié)局方面存在任何差異。此外，KRAS G12C突變與較高的PD-L1表達(dá)以及與吸煙存在密切關(guān)聯(lián)，而KRAS G12D突變在非吸煙者中更常被觀察到，并且與較低的PD-L1表達(dá)相關(guān)。KRAS G12D和KRAS G12C突變表現(xiàn)出獨(dú)特的生物學(xué)特征，例如在細(xì)胞因子分泌、代謝適應(yīng)和免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)方面的差異，這些特征塑造了免疫微環(huán)境并影響治療反應(yīng)。例如，KRAS G12D突變與促炎細(xì)胞因子增加和免疫抑制信號傳導(dǎo)相關(guān)，而KRAS G12C突變可以上調(diào)PD-L1并促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸，這兩者都會影響靶向治療和免疫治療的療效。關(guān)于治療效果的報告稀缺且不一致，以及這些突變之間的生物學(xué)差異，都突顯了進(jìn)一步研究的必要性。

隨著靶向KRAS突變的治療策略不斷發(fā)展，了解攜帶KRAS G12D和KRAS G12C突變患者的疾病自然史以及治療結(jié)局至關(guān)重要。這些深入的認(rèn)識將指導(dǎo)個性化治療方案的選擇，確定有可能從特定治療中獲益的患者亞組，并完善納入標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)指標(biāo)，以優(yōu)化未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計。因此，本研究旨在通過描述攜帶KRAS G12D突變的NSCLC患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征，并評估他們的一線治療結(jié)局來填補(bǔ)這一空白。此外，研究者將這些研究結(jié)果與在攜帶KRAS G12C突變患者中觀察到的結(jié)果進(jìn)行直接比較，對這些具有臨床意義的患者亞組進(jìn)行全面分析。

研究結(jié)果

人口統(tǒng)計學(xué)特征：

本研究納入了298名患者，其中216名攜帶KRAS G12C突變，82名攜帶KRAS G12D突變。中位隨訪時間為14.2個月（四分位距[IQR]：5.3-30.8個月）。在研究隊列中，觀察到了203例死亡事件和249例疾病進(jìn)展事件。表1總結(jié)了研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征。轉(zhuǎn)移性疾病確診時的中位年齡為67歲（IQR：63-74歲），KRAS G12C突變患者和KRAS G12D突變患者之間無差異（P值 = 0.14）。大多數(shù)患者的ECOG體能狀態(tài)評分為0-1分，為既往吸煙者，并且在2018年-2024年期間接受治療。與攜帶KRAS G12C突變的患者相比，KRAS G12D突變的患者中從不吸煙者的比例更高（15% vs 1%，P值 < 0.01）。攜帶KRAS G12D突變的患者中PD-L1陰性的比例更高（36% vs 21%，P值 = 0.06），而攜帶KRAS G12C突變的患者隊列中PD-L1高表達(dá)的比例更高（47% vs 35%，P值 = 0.06）。KRAS G12D突變患者和KRAS G12C突變患者之間在其他人口統(tǒng)計學(xué)方面沒有差異，這表明該隊列在其他方面是平衡的。

2018 - 2024年期間的治療模式：

在此期間共治療了220名患者，其中156名（71%）存在KRAS G12C突變，64名（29%）存在KRAS G12D突變。表2總結(jié)了2018年至2024年期間接受治療患者的治療模式。大多數(shù)患者（81%）接受了一線系統(tǒng)性治療，其中包括單一免疫療法（27%）或化療免疫療法（38%），12%的患者僅接受了化療。在接受單一免疫療法的患者中，93%（n = 53）的患者PD - L1狀態(tài)≥50。6%的患者采用了以治為目的的寡轉(zhuǎn)移治療方法，即采用確定性放化療或手術(shù)與立體定向放射治療（SBRT）相結(jié)合的方式。重要的是，有28名（13%）患者被認(rèn)為不適合進(jìn)行系統(tǒng)性治療，因此接受了佳支持治療。攜帶KRAS G12D（與KRAS G12C相比）的患者在一線治療方面存在的統(tǒng)計學(xué)差異，接受佳支持治療（25% vs 7.7%，p值<0.01）和化療免疫療法（44% vs 35%，p值<0.01）的比例更高。

在173病情進(jìn)展的患者中，只有52名（30%）患者接受了后續(xù)的二線系統(tǒng)性治療。根據(jù)KRAS G12C或KRAS G12D突變狀態(tài)，接受二線系統(tǒng)性治療的患者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異（分別為33% vs 23%，p值=0.22）。常見的二線治療方法是化療（40%），其次是單一免疫療法（21%）、索托雷塞（19%）、臨床試驗(yàn)（12%）和化療免疫療法（8%）。與KRAS G12C患者相比，KRAS G12D患者接受化療的比例有所增加（75% vs 30%，p值=0.06），但這并無統(tǒng)計學(xué)意義。

療效結(jié)局：

整個隊列的中位OS和rwPFS分別為17.3個月（95%CI 13.8-22.1個月）和7.82個月（95%CI 6.4-9.7個月）。聚焦于僅接受一線系統(tǒng)治療的患者（即未接受確定性放療、手術(shù)或佳支持治療的患者），其中位OS和rwPFS分別為21.4個月（95%CI 17.2-26.8個月）和10.2個月（95%CI 8.3-11.9個月）。

對整個研究人群進(jìn)行單因素分析時，攜帶KRAS G12D突變的患者與攜帶KRAS G12C突變的患者相比，在OS（HR 1.09，95%CI：0.80至1.48，P值 = 0.60）或rwPFS（HR 1.21，95%CI：0.92-1.59，P值 = 0.18）方面沒有差異（圖1）。當(dāng)僅納入接受一線系統(tǒng)治療的患者時，這種關(guān)系并未改變。攜帶KRAS G12C突變患者的12個月生存率估計為62%，攜帶KRAS G12D突變患者的為53%（HR 1.07，95%CI：0.73-1.57；P = 0.73）。攜帶KRAS G12C突變患者的24個月生存率為43%，攜帶KRAS G12D突變患者的為39%（HR 1.38，95%CI：0.98-1.94；P = 0.06）。就rwPFS而言，攜帶KRAS G12C突變患者的12個月rwPFS估計為38%，攜帶KRAS G12D突變患者的為31%（HR 1.09，95%CI：0.80-1.50，P值 = 0.58）。攜帶KRAS G12C突變患者的24個月rwPFS為23%，攜帶KRAS G12D突變患者的為16%（HR 1.31，95%CI：0.94-1.82，P值 = 0.11）。

在攜帶KRAS G12C突變的患者隊列中，與單純化療相比，免疫單藥治療（HR 0.33，95%CI：0.21-0.51，P值 < 0.01）和化療聯(lián)合免疫治療（HR 0.42，95%CI：0.28-0.63，P值 < 0.01）均與rwPFS的改善相關(guān)。與單純化療相比，免疫單藥治療（HR 0.61，95%CI：0.39-0.97，P = 0.04）和化療聯(lián)合免疫治療（HR 0.59，95%CI：0.37-0.94，P = 0.03）也與OS的改善相關(guān)。在多因素分析中，接受免疫單藥治療和化療聯(lián)合免疫治療的患者rwPFS均有所改善，而只有接受化療聯(lián)合免疫治療的患者OS有所改善。

在攜帶KRAS G12D突變的亞組患者中，與單純化療相比，化療聯(lián)合免疫治療（HR為0.51，95%CI：0.26-0.98，P = 0.04）與rwPFS的改善相關(guān)。然而，與單純化療相比，免疫單藥治療在rwPFS方面并未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義上的改善（HR為0.66，95%CI：0.31-1.40，P = 0.28）。與單純化療相比，免疫單藥治療（HR 0.74，95%CI：0.29-1.89，P = 0.53）和化療聯(lián)合免疫治療（HR 0.73，95%CI：0.34-1.57，P = 0.42）也與OS的改善無關(guān)。在多因素分析中，與單純化療相比，無論是免疫單藥治療還是化療聯(lián)合免疫治療，在rwPFS或OS方面均未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義上的改善。

共突變的描述性研究結(jié)果：

在本研究人群中，并未對進(jìn)行了擴(kuò)展分子檢測的患者作出明確界定，但在41名患者中發(fā)現(xiàn)了共突變情況。圖4總結(jié)了這些患者中共突變的分布情況。TP53突變是常被檢測到的共突變，存在于19名患者中，其次是STK11突變，在8名患者中被觀察到。其他檢測到的共突變包括NKX2-1和MYC突變，各存在于3名患者中，以及PIK3CA突變，也存在于3名患者中。BRAF和KEAP1突變各在2名患者中被發(fā)現(xiàn)，而其他一些突變，包括CDKN2A、RAD51C、CHECK1、METH144R、ERBB2、IDH1、KRAS G12C、KRAS G13C、MDM2、MET外顯子14、ARID1A、FBXW7、NFE2L2、PREX2、SMARCA4、NF2、RNF43、BRCA2和CDK4突變，則分別在單名患者中被觀察到。在KRAS G12C突變患者和KRAS G12D突變患者中，TP53突變患者的比例在數(shù)值上相近。然而，STK11突變在KRAS G12D突變患者隊列中更為常見。存在共突變的患者的中位rwPFS和OS分別為8.5個月（95%CI：7.3-12.0個月）和31.3個月（95%CI：10.3-未達(dá)到）。

討 論

本研究描述了澳大利亞九家機(jī)構(gòu)中攜帶KRAS G12D或KRAS G12C突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在真實(shí)世界中的治療模式和治療結(jié)局。攜帶KRAS G12D突變的患者更有可能是從不吸煙者，這與新出現(xiàn)的證據(jù)相符，該證據(jù)表明與KRAS G12C突變相比，KRAS G12D突變可能通過不同的致癌途徑產(chǎn)生，而KRAS G12C突變與吸煙相關(guān)的致癌作用密切相關(guān)。此外，本研究顯示出一種趨勢，即KRAS G12C突變患者中PD-L1表達(dá)≥50%的比例更高，而KRAS G12D突變患者中PD-L1表達(dá)陰性或較低的比例更高。盡管這些差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯性，但它們可能反映了不同的免疫微環(huán)境特征，值得在未來的研究中進(jìn)一步探討。值得注意的是，當(dāng)接受單藥免疫治療或化療聯(lián)合免疫治療時，攜帶G12C突變的患者更有可能獲得更好的生存結(jié)局，而攜帶G12D突變的患者獲益較少，這很可能反映了這些腫瘤免疫原性的改變。

本研究還報告了與KRAS G12C突變的患者相比，KRAS G12D突變的患者在治療模式上存在明顯差異。攜帶KRAS G12D突變的患者中，接受佳支持治療的比例更高。然而，接受積極治療的患者較少的原因尚不清楚，因?yàn)樵谶@些組別的患者中，未觀察到年齡或體能狀態(tài)方面的差異。此外，與攜帶KRAS G12C突變的患者相比，更多攜帶KRAS G12D突變的患者接受了化療聯(lián)合免疫治療，這可能是因?yàn)镵RAS G12C突變亞組中PD-L1高表達(dá)狀態(tài)的患者比例更高。

在二線治療所使用的藥物方面存在差異，攜帶KRAS G12D突變的患者主要僅接受化療，而攜帶KRAS G12C突變的患者更常接受化療或索托雷塞治療。目前，針對KRAS G12D突變的靶向治療藥物仍處于研發(fā)的早期階段，因此，這一患者群體在臨床試驗(yàn)之外的治療選擇相對較少。另一方面，根據(jù)KRYSTAL-12和Codebreak-200研究的結(jié)果，阿達(dá)格拉西布和索托雷塞已被批準(zhǔn)用于既往接受過治療的攜帶KRAS G12C突變的患者，從而增加了治療選擇。然而，在本研究隊列中，索托雷塞的總體使用情況有限，只有25%的患者接受了這種藥物治療，而其他研究中報告的使用比例高達(dá)80%。這在很大程度上是因?yàn)樗魍欣兹幢患{入澳大利亞藥品福利計劃（PBS），患者需要通過同情用藥途徑或自費(fèi)獲取該藥物。重要的是，在本研究隊列中，只有三分之一的患者接受了后續(xù)的二線治療，這突顯了迫切需要改進(jìn)治療策略。

雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)攜帶KRAS G12D突變和KRAS G12C突變的患者在rwPFS和OS方面存在差異，但治療效果卻有所不同。在攜帶KRAS G12C突變的患者隊列中，與單純化療相比，免疫單藥治療和化療聯(lián)合免疫治療均與wPFS和OS的善相關(guān)。相比之下，在攜帶KRAS G12D突變的亞組患者中，無論是免疫治療還是化療聯(lián)合免疫治療，均未顯示出OS的改善。然而，樣本量較小可能限制了檢測出差異的效能。本研究結(jié)果與當(dāng)前的文獻(xiàn)一致，包括一項(xiàng)薈萃分析，該分析報告稱，與其他KRAS突變相比，KRAS G12D突變對OS有負(fù)面影響。然而，先前的真實(shí)世界研究結(jié)果不一；一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12D突變和G12C突變患者在生存結(jié)局方面沒有差異，不過與我們這項(xiàng)進(jìn)行了療效分析（比較化療聯(lián)合免疫治療、免疫單藥治療及化療的療效）的研究不同，該研究并未比較化療聯(lián)合免疫治療與免疫單藥治療或化療的療效。另一項(xiàng)研究報告稱，攜帶KRAS G12D突變的患者無PFS和OS更佳，不過該研究關(guān)注的是一個較小的拉丁美洲患者隊列，這可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因。本研究結(jié)果表明，由KRAS G12D驅(qū)動的NSCLC可能代表了一種獨(dú)特的臨床和分子表型，對免疫單藥治療的反應(yīng)較差，這一點(diǎn)需要在未來的前瞻性研究中進(jìn)一步探索。

KRAS G12D和KRAS G12C突變表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為，這推動了針對特定突變的治療方法的發(fā)展。G12D突變會導(dǎo)致內(nèi)在的GTP結(jié)合量增加以及KRAS的持續(xù)激活，使其對外部刺激的依賴性降低，而G12C突變則含有一個具有反應(yīng)活性的硫醇基團(tuán)，為共價抑制劑提供了一個獨(dú)特的可成藥位點(diǎn)。因此，針對KRAS G12C突變的治療藥物，如索托雷塞和阿達(dá)格拉西布，已經(jīng)獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，而針對KRAS G12D突變的藥物，包括選擇性非共價抑制劑MRTX1133，仍處于臨床研究階段。其他前瞻性研究包括將其與SHP2抑制劑聯(lián)合使用以阻斷上游信號傳導(dǎo)，以及使用針對下游通路的MEK或ERK抑制劑。泛KRAS藥物也處于早期研發(fā)階段，為治療KRAS突變的癌癥提供了潛在的新途徑。

本研究還評估了隊列中部分患者中共突變的發(fā)生情況。共突變在KRAS突變NSCLC的分子生物學(xué)特征、臨床進(jìn)程以及治療反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用。與先前的研究一致，在本研究的隊列中，TP53和STK11是常被檢測到的共突變基因。KRAS G12C突變亞組和KRAS G12D突變亞組中TP53共突變的發(fā)生率相當(dāng)，而STK11突變在KRAS G12D突變亞組中更常被觀察到。其他研究報告稱，KRAS G12C突變患者中STK11共突變的發(fā)生率更高。需要注意的是，在本研究的隊列中，由于各研究點(diǎn)使用的二代測序（NGS）檢測panel存在差異，86%的患者無法確定其共突變狀態(tài)。因此，這些研究結(jié)果只是探索性的，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些觀察結(jié)果。

這項(xiàng)研究的一個關(guān)鍵優(yōu)勢在于使用了基于常規(guī)臨床場景的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，這使得研究結(jié)果更能推廣應(yīng)用于更廣泛的患者群體。與有著嚴(yán)格納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)不同，本研究納入了多樣的患者群體（例如老年人、患有合并癥的患者），而這些患者往往會被排除在試驗(yàn)之外。然而，本研究也存在一些局限性。其回顧性研究設(shè)計引入了潛在的偏倚，比如部分患者PD-L1表達(dá)數(shù)據(jù)的缺失，這可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。此外，樣本量較小，尤其是KRAS G12D突變患者的樣本量，限制了檢測細(xì)微差異的統(tǒng)計效能。由于本研究具有探索性質(zhì)，未進(jìn)行多重檢驗(yàn)校正，因此本研究結(jié)果只是提出了假設(shè)，需要未來的前瞻性研究來加以證實(shí)。

本研究為了解攜帶KRAS G12C和KRAS G12D突變的NSCLC患者的臨床特征及治療結(jié)局提供了來自真實(shí)世界的見解。盡管這兩種突變類型的患者在生存結(jié)局方面相當(dāng)，但攜帶KRAS G12D突變的患者中從不吸煙的比例更高，且在治療效果方面存在差異。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了持續(xù)研發(fā)靶向治療藥物的必要性，尤其是針對KRAS G12D突變的藥物，以滿足這一亞組患者尚未被滿足的需求。未來的研究應(yīng)聚焦于更大規(guī)模的前瞻性隊列研究，以驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并優(yōu)化針對KRAS驅(qū)動的NSCLC的治療策略。