前列地爾脂微球載體注射液治療冠心病并閉塞性周圍動脈粥樣硬

　　【摘要】目的：觀察靜脈注射前列地爾脂微球載體(Lipo-PGE1)注射液治療冠心病合并閉塞性周圍動脈粥樣硬化(PAO)的有效性和安全性。方法：入選49例冠心病合并PAO患者，分為常規(guī)治療組(22例)和前列地爾治療組(27例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予Lipo-PGE110 μg/d，靜脈注射，連用14d)。分別于治療開始及14 d時進行6 min步行距離試驗(6MWT)、Bruce運動平板試驗[測代謝當量(MET)]、超聲心動圖、踝/肱指數(shù)(ABI)及血清標記物檢查。結(jié)果：與常規(guī)治療組治療后比較，前列地爾組6MWT [(324.8±65.5)m比 (358.2±76.7)m]、METs [(3.5±0.9) 比 (4.3±1.3)]、ABI [(0.901±0.02) 比 (1.079±0.05)]明顯增加，同型半胱氨酸(Hcy)水平[(16.8±1.91) μmol/L比(10.7±0.55) μmol/L]明顯下降，P均<0.05。無患者因嚴重不良反應(yīng)退出研究。結(jié)論：常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用前列地爾脂微球載體注射液，可改善冠心病合并閉塞性周圍動脈粥樣硬化患者的踝/肱指數(shù)和運動耐量，降低同型半胱氨酸水平并且安全性和耐受性良好。
　　【關(guān)鍵詞】 冠狀動脈疾病;動脈硬化，閉塞性;前列地爾

　　Abstract：ob[x]jective： To investigate efficacy and safety of intravenous injection of Lipo-prostaglandin E1(Lipo-PGE1)treating coronary heart disease (CHD) complicated peripheral arteriosclerosis obliteration(PAO). Methods：A total of 49 CHD patients with PAO were divided into routine treatment group (n=22) and Lipo-PGE1 group (received Lipo-PGE1 intravenous injection 10 μg/d ba[x]sed on routine treatment for 14d). At the beginning and 14d after treatment， all patients underwent 6-min walking test(6MWT)， Bruce treadmill exercise test for examining METs， echocardiography and ankle/brachial index (ABI) etc were measured. Results：Compared with routine treatment group after treatment， there were significant increase in 6MWT [(324.8±65.5) m vs. (358.2±76.7) m]， METs [(3.5±0.9) vs. (4.3±1.3)]and ABI [(0.901±0.02) vs. (1.079±0.05)]， and significant decrease in homocystine (Hcy)level [(16.8±1.91) μmol/L vs. (10.7±0.55) μmol/L]in Lipo-PGE1 group， P<0.05 all. No patients exited because of severe adverse reactions. Conclusions：Lipo-PGE1 intravenous injection ba[x]sed on routine treatment can improve ankle/brachial index， exercise tolerance and Hcy levels in CHD patients complicated peripheral arteriosclerosis obliteration， and it possesses good tolerance and safety.

　　Key words： Coronary artery disease; Arteriosclerosis， obliterans; Alprostadil

　　近10年來，包括冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和外周血管在內(nèi)的動脈粥樣硬化性疾病，已成為全球位致病和致死原因[1]。動脈粥樣硬化性周圍血管病的發(fā)病率在所有住院周圍血管病人中達70%以上。下肢動脈粥樣硬化性狹窄并發(fā)下肢急性缺血的致殘率非常高[2-4]。長期以來心內(nèi)科醫(yī)生對心臟疾病合并閉塞性周圍動脈粥樣硬化(PAO)的臨床研究較少[5]。近年來，隨著對周圍血管病研究的不斷深入，多項研究已經(jīng)證實，前列地爾能有效改善微循環(huán)，但多集中在糖尿病患者，目前尚缺乏前列地爾治療冠心病合并PAO的研究報道。本研究主要目的是探討靜脈注射前列地爾治療冠心病合并PAO的療效。
　　1　資料與方法
　　1.1　研究對象

　　入選2009年11月～2011年5月間在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科住院的49例冠心病合并PAO患者為研究對象，以上患者紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級I～II級，所有患者年齡均大于35歲。49例患者被分為前列地爾(Lipo-PGE1)組(27例)和常規(guī)治療對照組(22例)。冠心病診斷標準參照WHO診斷標準。PAO[6-8]的主要病因是動脈粥樣硬化，可導(dǎo)致下肢或上肢動脈狹窄甚至閉塞，是全身動脈粥樣硬化的一部分，表現(xiàn)為肢體缺血癥狀與體征，典型的癥狀是間歇性跛行和靜息痛，查體有足背動脈搏動減弱或消失，踝/肱指數(shù)(ankle branchial index， ABI)<0.9。排除：瓣膜性心臟病，擴張型心肌病，高血壓性心臟病，嚴重心律失常，嚴重心衰(NYHA心功能分級III～IV級)患者，妊娠及可能妊娠的婦女，既往對前列地爾制劑有過敏史者，青光眼或眼壓增高，間質(zhì)性肺炎，既往有胃潰瘍合并癥的患者。
　　1.2　方法

　　分組：本研究得到哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。治療方法：所有患者均接受抗血小板藥、調(diào)脂藥、硝酸酯類等基礎(chǔ)治療。前列地爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球載體注射液(Lipo-PGE1注射液，北京泰德公司生產(chǎn)，商品名為：凱時)10μg+0.9%生理鹽水20ml，以20 ng?kg-1?min-1速度靜脈注射，1次/d，連用14 d。選擇同時期住院但未接受Lipo-PGE1注射液治療的患者為常規(guī)治療組。用藥前及用藥14 d結(jié)束后按研究設(shè)計對兩組患者進行體格檢查，血同型半胱氨酸(Hcy)測定，6min步行試驗(6MWT)、Bruce運動平板試驗[測定代謝當量(METs)]、超聲心動圖、ABI等指標的檢查。
　　療效指標還有：心排量(cardiac output， CO)，Hcy，心率和體循環(huán)平均壓。安全性指標：與前列地爾相關(guān)的不良反應(yīng)。6MWT及Bruce運動平板試驗：按照標準方法進行[9,10]。Hcy測定：采用循環(huán)酶法測定[11]。ABI檢查[12]：晨起室內(nèi)環(huán)境安靜，用DINAMAP血壓監(jiān)測儀(GE Company)，同一袖帶測振法分別測得平臥位時雙側(cè)踝部和雙上肢血壓，平均測兩次，若同一部位兩次血壓測值相差10 mmHg以上，需測第3次，算出平均值。用一側(cè)踝部平均收縮壓除以雙上肢平均收縮壓即為該側(cè)ABI。正常ABI≥1，只要有一側(cè)ABI<0.9即可診斷閉塞性周圍動脈粥樣硬化，若ABI≥1.5，認為誤差則排除。
　　1.3　統(tǒng)計學(xué)分析
　　統(tǒng)計分析采用SPSS 15.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計包。計數(shù)資料以頻率或率表示，計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示。計數(shù)資料采用Fisher精確檢驗;計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有顯著性。
　　2　結(jié)　果
　　2.1　基線特征

　　兩組患者的冠脈病變情況、基線NYHA心功能分級及治療藥物等資料無明顯差異，研究期間無患者死亡。見表1。
　　2.2　療效

　　2.2.1　6min步行距離：前列地爾組患者的6min步行距離較常規(guī)治療組有顯著增加(P<0.05)，見表2。
　　2.2.2　血Hcy：治療后前列地爾組Hcy水平顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表2。
　　2.2.3　ABI：治療后前列地爾組ABI明顯高于常規(guī)治組(P<0.05)，見表2。
　　2.2.4　心率和體循環(huán)平均壓：與治療前比較，前列地爾組心率由(93.5±22.3)次/min減少到(73.7±18.7)次/min，常規(guī)治療組心率由(87.5±23.8)次/min減少到(77.7±19.1)次/min，兩組治療后心率均明顯下降，但兩組差異無顯著性(P>0.05);前列地爾組體循環(huán)平均血壓由(100.8±11.4)mmHg減少到(92.5±8.7)mmHg，常規(guī)治療組由(102.5±13.8)mmHg減少到(94.6±9.1)mmHg，兩組體循環(huán)平均血壓均有所下降，但兩組的差異無顯著性(P>0.05)。
　　2.2.5　Bruce運動平板試驗METs：前列地爾組治療后運動平板試驗METs明顯增加(P<0.01);且顯著優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表2。表1　兩組患者基線資料比較表2　兩組治療前后相關(guān)指標比較

　　2.3　安全性和耐受性
　　本研究中前列地爾組患者均對前列地爾耐受性良好，有3例出現(xiàn)輕微惡心、頭暈、注射部位靜脈炎等不良反應(yīng)，無因不良反應(yīng)退出研究者。
　　3　討　論
　　本研究結(jié)果表明，對冠心病合并PAO患者聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)治療藥物與Lipo-PGE1注射液與單純應(yīng)用常用治療藥物相比，運動耐量及ABI改善更顯著，并且安全性良好。
　　Lipo-PGE1主要成分為前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)，是以脂微球為藥物載體的靜脈注射用前列地爾制劑，由于脂微球的包裹，能夠抑制PGE1在肺組織中的失活，作用時間長于無脂微球包裹的PGE1，且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，藥物不良反應(yīng)少，如血管疼痛和靜脈炎等，從而發(fā)揮本品擴張血管、抑制血小板聚集的作用[13,14]。
　　PGE1與受體結(jié)合后，產(chǎn)生舒張血管效應(yīng)[15]，同時通過前列腺素I2(PGI2)介導(dǎo)抑制血小板聚集作用[16]。其受體分布在多種組織的平滑肌細胞，包括大動脈、冠狀動脈、肺動脈和腦動脈等[17]。
　　外周血管病是系統(tǒng)性動脈粥樣硬化疾病的一種表現(xiàn)，其患者發(fā)生心肌梗死和腦卒中的危險明顯升高[18]。ABI是診斷外周動脈病、評估其預(yù)后的簡單、有效的檢查方法[12]。此外，ABI也可以用于高危患者的危險分層，對心血管事件進行預(yù)測[19]。國內(nèi)外一些研究顯示，ABI<0.9對冠心病三支病變有很好的預(yù)測價值[20,21]。
　　Hcy是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。許多學(xué)者認為血液Hcy水平升高可引起內(nèi)皮損傷和血管疾病，已經(jīng)成為動脈粥樣硬化的一個獨立危險因子。國外研究表明，血漿Hcy值與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)[22]。在一項27個研究的薈萃分析結(jié)果顯示，Hcy水平升高(>15μmol/L)，將伴隨周圍動脈粥樣硬化高風(fēng)險[11,23]。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組比較，Lipo-PGE1注射液能夠顯著降低冠心病合并PAO患者Hcy水平。
　　6min步行試驗和運動平板試驗可客觀評價肢體和冠狀動脈的血供狀態(tài)，有利于定量評價病情及治療的效果。6MWT由于操作簡單，重復(fù)性好，可同時評估心功能和骨骼肌功能狀態(tài)，是評價心功能障礙嚴重程度和觀察療效的良好指標[9]。
　　Naeije等研究發(fā)現(xiàn)，以20 ng?kg-1?min-1的速度注射PGE1能夠?qū)⒎窝h(huán)血壓和體循環(huán)血壓分別降低20%和7%;而以40 ng?kg-1?min-1的速度注射時，則分別將肺循環(huán)血壓和體循環(huán)血壓降低24%和14%[24]。另一項臨床研究表明，以20 ng?kg-1?min-1的速度注射PGE1，能夠增加CO而不影響動脈血壓和血容量[25]。為了獲得良好的臨床效果而減小對體循環(huán)血壓的影響，本項研究以20 ng?kg-1?min-1的速度注射Lipo-PGE1注射液。我們的研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后，體循環(huán)平均壓變化均無顯著差異，分析原因可能是由于本研究的注射速度較合理，既增加了CO，改善了運動耐量，又沒有引起血壓過度下降;還可能由于我們的樣本量較小，沒有得到血壓變化的真正的趨勢。
　　總之，Lipo-PGE1注射液可降低Hcy水平，提高ABI，改善運動耐量，提高患者生活質(zhì)量，值得進一步研究和推廣。
　　由于本研究未采用隨機雙盲研究方法，樣本量較小，研究結(jié)論有待進一步證實。