抗肥胖藥物療效及安全性臨床研究進(jìn)展

肥胖是一種全球流行的慢性代謝性疾病，當(dāng)體重指數(shù)≥30 kg/m2或體重指數(shù)≥27 kg/m2伴至少一種體重相關(guān)的并發(fā)癥時(shí)，可應(yīng)用抗肥胖藥物?？狗逝炙幬镉兄诟纳品逝职Y患者的健康水平，單純通過節(jié)食或鍛煉減重失敗的患者，可從減重藥物處方中獲益。截至目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準(zhǔn)了5種可長期應(yīng)用的抗肥胖藥物，包括奧利司他、利拉魯肽、綠卡色林、芬特明/托吡酯及納曲酮/安非他酮，其他尚有可供短期應(yīng)用的芬特明、安非拉酮等抗肥胖藥物。本文根據(jù)近年來的臨床試驗(yàn)，針對(duì)FDA批準(zhǔn)藥物及其他抗肥胖藥物的療效及安全性進(jìn)行討論。
1.FDA批準(zhǔn)的抗肥胖藥物

1.1 奧利司他 奧利司他是胰腺及胃腸道脂肪酶抑制劑，可減慢胃腸道中食物脂肪的水解過程?？砷L期用于減重治療，包括120 mg和60 mg兩種劑型。
奧利司他在近20年一直被認(rèn)為是有效的抗肥胖藥物。排除安慰劑的影響，配合低熱量飲食應(yīng)用奧利司他治療1年可使體重減輕3 kg，20%的患者減重幅度達(dá)到臨床顯著性（≥5%）。一項(xiàng)應(yīng)用奧利司他治療腹型肥胖的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用60 mg奧利司他治療3個(gè)月，腹內(nèi)脂肪組織減少10.6%，皮下脂肪減少11.7%。奧利司他有很好的安全性，很少出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括嚴(yán)重的肝、腎損傷），但其頻繁出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)如排便次數(shù)增多、油性便等限制了治療的依從性。此外，長期應(yīng)用可導(dǎo)致脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）缺乏。
1.2 利拉魯肽利 拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，初作為降糖藥上市。研究顯示，利拉魯肽可作用于下丘腦攝食中樞，增加飽食信號(hào)，減少食欲，減輕體重，可長期應(yīng)用，需要皮下注射。
在歐洲19個(gè)臨床研究中心開展的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組每日1次利拉魯肽皮下注射（1.2、1.8、2.4或3.0 mg），與安慰劑組或奧利司他組（120 mg，每日3次）比較，在試驗(yàn)第1年，接受3.0 mg利拉魯肽組比安慰劑組多減輕體重5.8 kg，比奧利司他組多減輕體重3.8 kg。2.4/3.0 mg利拉魯肽組從試驗(yàn)開始2年保持體重減輕達(dá)7.8 kg。
隨著血壓和血脂的改善，糖尿病前期和代謝綜合征的發(fā)病率降低52%和59%。利拉魯肽常見不良反應(yīng)為輕至中度的暫時(shí)性惡心和嘔吐，對(duì)于胃腸道不良反應(yīng)有很好的耐受性。另一項(xiàng)由9個(gè)國家參與的56周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在飲食（攝人的熱量低于機(jī)體需要量，500 kcal/d）和運(yùn)動(dòng)（≥150 min/周）指導(dǎo)下，3.0 mg利拉魯肽組體重減輕6.0%（6.4 kg），1.8 mg利拉魯肽組體重減輕4.7%（5.0 kg），安慰劑組體重減輕2.0%（2.2 kg），3.0 mg利拉魯肽組54.3%減重幅度5%以上，1.8 mg利拉魯肽組40.4%，安慰劑組21.4%。3.0 mg利拉魯肽組25.2%減重幅度超過10%，1.8 mg利拉魯肽組15.9%，安慰劑組6.7%。3.0 mg利拉魯肽組比1.8 mg利拉魯肽組和安慰劑組有更多的胃腸道不良反應(yīng)，但沒有出現(xiàn)胰腺炎的病例報(bào)告。
1.3 綠卡色林 綠卡色林是一種選擇性5-羥色胺2C受體激動(dòng)劑，可增加飽腹感，抑制食欲而減輕體重，綠卡色林對(duì)位于心臟瓣膜上的5-羥色胺2B受體沒有影響，因此，避免了對(duì)心臟瓣膜的損傷，可長期應(yīng)用。
薈萃分析臨床試驗(yàn)（BLOOM試驗(yàn)，即超重和肥胖管理中的行為干預(yù)和綠卡色林試驗(yàn)；BLOSSOM試驗(yàn)，即肥胖管理中的行為干預(yù)和綠卡色林第二項(xiàng)研究）表明，綠卡色林聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)具有顯著的減重效果，并且是安全和可以耐受的。應(yīng)用綠卡色林（10 mg，每日2次）治療肥胖病例52周，綠卡色林治療組比對(duì)照組體重減輕更多（綠卡色林組-5.8%，對(duì)照組-2.5%），綠卡色林組減重幅度≥5%的比例為47.1%，≥10%的比例為22.4%，對(duì)照組分別為22.6%、8.7%，綠卡色林組在血脂、血糖水平方面有顯著的改善。與綠卡色林治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)是頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎等。在引起心臟瓣膜病方面綠卡色林組與對(duì)照組并沒有顯著性差異。
1.4 芬特明/托吡酯復(fù)方制劑 芬特明可促進(jìn)去甲腎上腺素釋放而產(chǎn)生抑制食欲的作用，治療肥胖。托吡酯可激動(dòng)叫氨基丁酸受體，在抗癲癇時(shí)會(huì)出現(xiàn)食欲不振和體重減輕的不良反應(yīng)，因此芬特明和托吡酯可聯(lián)合用于肥胖治療，并且二者組成復(fù)方制劑比單獨(dú)治療肥胖或癲癇所需劑量要小，因此，芬特明/托吡酯復(fù)方制劑比兩藥單獨(dú)應(yīng)用減重效果更好，安全性更高，可長期應(yīng)用。
一項(xiàng)為期56周的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)采用不同劑量的芬特明/托毗酯復(fù)方緩釋制劑評(píng)估其對(duì)嚴(yán)重肥胖者（體重指數(shù)≥35 kg/m2）的減重效果及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安慰劑組、芬特明/托吡酯3.75/23 mg組，芬特明/托吡酯15/92 mg組分別比基線體重減少1.6%、5.1%和10.9%。安慰劑組減重幅度至少5%的受試者比例為17.3%，芬特明/托吡酯3.75/23 mg組44.9%，芬特明/托吡酯15/92 mg組66.7%。與安慰劑組相比，芬特明/托吡酯復(fù)方制劑15/92 mg組腰圍、血壓、空腹血糖、血脂顯著改變。芬特明/托吡酯復(fù)方制劑常見的不良反應(yīng)是感覺異常、口干、便秘、味覺障礙和失眠，沒有證據(jù)表明由治療引起的嚴(yán)重不良事件。在應(yīng)用芬特明/托吡酯治療伴超重和肥胖的2型糖尿病患者的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組接受芬特明/托吡酯15/92 mg復(fù)方緩釋制劑，每日1次，在試驗(yàn)56周試驗(yàn)組體重減輕9.4%，安慰劑組體重減輕2.7%，同時(shí)，試驗(yàn)組HbA1c下降1.6%，安慰劑組HbA1c下降1.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高血壓患者，芬特明/托吡酯復(fù)方制劑除了減輕體重外，還具有降低血壓的作用。
1.5 納曲酮/安非他酮復(fù)方制劑 納曲酮為阿片受體拮抗劑，用于戒斷酒精和阿片類物質(zhì)依賴，安非他酮為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，用于治療抑郁和戒煙。兩者協(xié)同可控制食欲，減少過度進(jìn)食行為?？砷L期用于減重治療。
匯總分析4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用納曲N/安非他酮復(fù)方制劑治療1年后平均體重減輕4.7%（3.2%～5.2%，每個(gè)試驗(yàn)中試驗(yàn)組與安慰劑組相比，P<0.001），對(duì)于糖尿病患者，納曲酮/安非他酮與安慰劑組相比，HbAlc降低0.5%。常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、眩暈及口干等。CONTRAVE肥胖研究-Ⅱ是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，1496例肥胖或超重伴血脂異常和（或）高血壓的患者，隨機(jī)接受納曲酮（32 mg/d）和安非他酮（360 mg/d）或安慰劑治療，治療28周后，納曲酮/安非他酮組與對(duì)照組相比體重減輕6.5%，56周后體重減輕6.4%；納曲酮/安非他酮治療組減重幅度≥5%的比例在28周時(shí)為55.6%，在56周時(shí)為50.5%。納曲酮/安非他酮常見的不良反應(yīng)是輕到中度的短暫惡心，與安慰劑相比，納曲酮/安非他酮與抑郁或自殺事件增加無關(guān)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)共納入8910例伴心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的超重或肥胖者，其中32.1%存在心血管病史，85.2%有糖尿病史，體重指數(shù)中位數(shù)36.6 kg/m2，受試者機(jī)接受安慰劑或納曲酮（32 mg/d）和安非他酮（360 mg/d），在1/4中期分析中，安慰劑組59例發(fā)生主要不良心血管事件（MACE，1.3%），納曲酮/安非他酮治療組35例發(fā)生MACE（0.8%，風(fēng)險(xiǎn)比=0.59，95% CI/：0.39～0.90）。在1/2計(jì)劃事件發(fā)生后，安慰劑組發(fā)生MACE 102例（2.3%），納曲酮/安非他酮治療組發(fā)生MACE 90例（2.0%，風(fēng)險(xiǎn)比=0.88，調(diào)整后99.7% CI/：0.57～1.34）?；?/4和1/2計(jì)劃事件后的中期分析，納曲酮/安非他酮治療組與安慰劑組相比，其MACE風(fēng)險(xiǎn)比95%CI上限不超過2.0。由于意料之外提前終止試驗(yàn)，納曲酮/安非他酮的心血管安全性仍不能確定。
1.6 短期應(yīng)用的抗肥胖藥物 短期應(yīng)用的抗肥胖藥物因?yàn)槿狈﹂L期安全性數(shù)據(jù)，目前FDA批準(zhǔn)的期限不超過12周。芬特明為美國處方量大的抗肥胖藥物，通過促進(jìn)去甲腎上腺素而發(fā)揮減重作用。芬特明減重效果顯著，但不良反應(yīng)較多，主要不良反應(yīng)包括心血管系統(tǒng)癥狀如血壓升高、心動(dòng)過速等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、眩暈、精神異常等，消化道癥狀如腹瀉、便秘等。安非拉酮也稱二乙胺苯丙酮，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，與芬特明相似，是一種用于短期治療肥胖的食欲抑制劑，但很少研究安非拉酮應(yīng)用3個(gè)月以上的療效及安全性。156例墨西哥成年肥胖患者（30 kg/m2<體重指數(shù)<45 kg/m2）每天接受75 mg安非拉酮片治療6個(gè)月，安非拉酮與對(duì)照組相比3個(gè)月時(shí)減重（4.9±0.25）kg，6個(gè)月時(shí)減重（7.7±0.52）kg，安非拉酮治療6個(gè)月，分別有64例和34例受試者減重幅度至少5%或10%，安非拉酮僅產(chǎn)生輕微的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為口干。試驗(yàn)資料提示，安非拉酮針對(duì)墨西哥肥胖患者治療6個(gè)月是有效的，并且具有很好的耐受性。
2.兼有降糖作用的抗肥胖藥物

肥胖與2型糖尿病之間關(guān)系密切，部分降糖藥物有一定的減重作用，肥胖的2型糖尿病患者可選用。目前，利拉魯肽已被批準(zhǔn)為抗肥胖藥物。
2.1 二甲雙胍 二甲雙胍通過增加機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖的利用，抑制糖異生等而降低空腹和餐后血糖。許多研究證實(shí)，對(duì)于肥胖的2型糖尿病患者，二甲雙胍可作為用藥。在糖尿病預(yù)防計(jì)劃研究中，二甲雙胍治療組與安慰劑組比較，體重和腰圍分別降低（2.06±5.65）%[安慰劑組（0.02±5.52）%]和（2.13 4-7.06）cm[安慰劑組（0.79±6.54）cm]，在2年的雙盲試驗(yàn)期間體重減輕的幅度與治療的持續(xù)性直接相關(guān)。二甲雙胍的胃腸道癥狀比安慰劑更常見，但隨時(shí)間推移會(huì)減輕。
2.2 普蘭林肽 普蘭林肽是一種注射用胰淀粉樣多肽類似物，胰淀粉樣多肽是胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的激素，可減慢食物在腸道的吸收速度，降低食欲，具有減重作用。普蘭林肽可用于治療1型和2型糖尿病。對(duì)于肥胖的臨床研究表明，普蘭林肽對(duì)于減重也是有效的，尤其在與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)和一項(xiàng)臨床觀察試驗(yàn)評(píng)估了普蘭林肽對(duì)持續(xù)皮下輸注胰島素的1型糖尿病的輔助治療作用，普蘭林肽隨主餐從15μg開始逐漸增加到30μg或60μg，在試驗(yàn)29周（隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)）和6個(gè)月（臨床觀察試驗(yàn)）時(shí)評(píng)估HbAlc水平、胰島素劑量、體重、血糖等。在隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，普蘭林肽組HbAlc降低0.4%±0.1%，胰島素劑量減少23.8%±5.2%，體重減輕（2.2±0.5）kg[對(duì)照組體重增加（1.4±0.3）kg]，嚴(yán)重低血糖事件每個(gè)病例年發(fā)生率為0.56。而在臨床觀察試驗(yàn)中與對(duì)照組相比，普蘭林肽組HbAlc降低0.3%±0.1%，胰島素劑量減少27.5%±2.9%。體重減輕（3.2±0.4）kg，嚴(yán)重低血糖事件每個(gè)病例年發(fā)生率為0.12。與普蘭林肽治療有關(guān)的常見不良反應(yīng)為輕到中度的短暫惡心。
3.其他抗肥胖藥物
臨床前試驗(yàn)研究提示，催產(chǎn)素是一種食欲抑制劑，對(duì)于代謝有積極的影響。在一項(xiàng)由25名健康男性參加的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，受試者接受一次24 IU的催產(chǎn)鼻噴霧劑/安慰劑，然后進(jìn)食早餐，餐后測定受試者通過食物攝人的熱量，并檢測食欲調(diào)節(jié)激素、胰島素及血糖水平。與安慰劑組相比，催產(chǎn)素組脂肪和熱量的攝人明顯減少，抑制食欲的膽囊收縮素水平升高，而其他的食欲調(diào)節(jié)激素未受影響。催產(chǎn)素可改善胰島素敏感性，對(duì)靜息能量代謝沒有影響，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。
A型肉毒毒素（BTX-A）是針對(duì)骨骼肌或平滑肌的一種肌肉收縮抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，通過內(nèi)鏡多點(diǎn)穿刺注射A型肉毒毒素可以降低體重和體重指數(shù)，20例肥胖患者（體重指數(shù)>28 kg/m2）隨機(jī)分配到注射200 U BTX-A組及注射300 U BTX-A組，每個(gè)患者在胃壁選擇20個(gè)穿刺點(diǎn)，在治療前和治療后1、4、12周記錄體重指數(shù)及胃排空時(shí)間。19例患者完成了隨訪，兩組體重和體重指數(shù)（P<0.05）以及血甘油三酯水平顯著降低，胃排空時(shí)問比治療前均延長，在注射4周后發(fā)現(xiàn)患者ghrelin水平顯著降低，可能與食欲降低有關(guān)。研究中沒有觀察到嚴(yán)重的并發(fā)癥。很多抗肥胖藥物因其不良反應(yīng)和安全性問題而受到限制，包括情緒改變、自殺、胃腸道或心血管并發(fā)癥等。一些具有減重作用的天然藥物為肥胖的治療提供了另一種途徑，如植物提取物、傳統(tǒng)中草藥。
用于肥胖管理的非處方植物產(chǎn)品常包括野茶樹、印度仙人掌、酸橙、毛喉鞘蕊花、藤黃果以及蕓豆等，這些植物的粗提物和分離的化合物可能對(duì)于食欲控制和體重減輕有治療效果。一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)觀察了絞股藍(lán)提取物（actiponin）的減重效果，80名韓國受試者（體重指數(shù)≥25 kg/m2）隨機(jī)接受絞股藍(lán)提取物（450 mg/d）和安慰劑，在試驗(yàn)12周絞股藍(lán)提取物組全腹脂肪面積、體重、體脂量、體重指數(shù)比安慰劑組顯著降低心。沒有觀察到任何安全性指標(biāo)的顯著變化。
小檗堿是從中草藥提取出來的生物堿，研究發(fā)現(xiàn)小檗堿是一種有適度減重效果的強(qiáng)效降脂藥心。肥胖受試者（高加索人）接受500 mgdx檗堿口服，每日3次，共12周，結(jié)果表明，小檗堿治療對(duì)于肥胖受試者產(chǎn)生了輕微的減重效果（平均減重5磅）。小檗堿顯著降低了受試者的血脂水平（甘油三酯降低23%，膽固醇降低12.2%），降脂效果在大鼠試驗(yàn)中也得到了證實(shí)，小檗堿治療過程中，在血液、心血管和肝、腎功能方面沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)然，有些天然植物補(bǔ)充劑通過抑制食欲而減輕體重的療效和安全性有待進(jìn)一步研究。