抗肥胖藥物療效及安全性臨床研究進展

肥胖是一種全球流行的慢性代謝性疾病，當體重指數(shù)≥30 kg/m2或體重指數(shù)≥27 kg/m2伴至少一種體重相關的并發(fā)癥時，可應用抗肥胖藥物?？狗逝炙幬镉兄诟纳品逝职Y患者的健康水平，單純通過節(jié)食或鍛煉減重失敗的患者，可從減重藥物處方中獲益。截至目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準了5種可長期應用的抗肥胖藥物，包括奧利司他、利拉魯肽、綠卡色林、芬特明/托吡酯及納曲酮/安非他酮，其他尚有可供短期應用的芬特明、安非拉酮等抗肥胖藥物。本文根據(jù)近年來的臨床試驗，針對FDA批準藥物及其他抗肥胖藥物的療效及安全性進行討論。
1.FDA批準的抗肥胖藥物

1.1 奧利司他 奧利司他是胰腺及胃腸道脂肪酶抑制劑，可減慢胃腸道中食物脂肪的水解過程?？砷L期用于減重治療，包括120 mg和60 mg兩種劑型。
奧利司他在近20年一直被認為是有效的抗肥胖藥物。排除安慰劑的影響，配合低熱量飲食應用奧利司他治療1年可使體重減輕3 kg，20%的患者減重幅度達到臨床顯著性（≥5%）。一項應用奧利司他治療腹型肥胖的研究發(fā)現(xiàn)，應用60 mg奧利司他治療3個月，腹內(nèi)脂肪組織減少10.6%，皮下脂肪減少11.7%。奧利司他有很好的安全性，很少出現(xiàn)嚴重不良反應（包括嚴重的肝、腎損傷），但其頻繁出現(xiàn)的胃腸道反應如排便次數(shù)增多、油性便等限制了治療的依從性。此外，長期應用可導致脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）缺乏。
1.2 利拉魯肽利 拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，初作為降糖藥上市。研究顯示，利拉魯肽可作用于下丘腦攝食中樞，增加飽食信號，減少食欲，減輕體重，可長期應用，需要皮下注射。
在歐洲19個臨床研究中心開展的一項隨機、對照試驗中，試驗組每日1次利拉魯肽皮下注射（1.2、1.8、2.4或3.0 mg），與安慰劑組或奧利司他組（120 mg，每日3次）比較，在試驗第1年，接受3.0 mg利拉魯肽組比安慰劑組多減輕體重5.8 kg，比奧利司他組多減輕體重3.8 kg。2.4/3.0 mg利拉魯肽組從試驗開始2年保持體重減輕達7.8 kg。
隨著血壓和血脂的改善，糖尿病前期和代謝綜合征的發(fā)病率降低52%和59%。利拉魯肽常見不良反應為輕至中度的暫時性惡心和嘔吐，對于胃腸道不良反應有很好的耐受性。另一項由9個國家參與的56周隨機對照試驗，在飲食（攝人的熱量低于機體需要量，500 kcal/d）和運動（≥150 min/周）指導下，3.0 mg利拉魯肽組體重減輕6.0%（6.4 kg），1.8 mg利拉魯肽組體重減輕4.7%（5.0 kg），安慰劑組體重減輕2.0%（2.2 kg），3.0 mg利拉魯肽組54.3%減重幅度5%以上，1.8 mg利拉魯肽組40.4%，安慰劑組21.4%。3.0 mg利拉魯肽組25.2%減重幅度超過10%，1.8 mg利拉魯肽組15.9%，安慰劑組6.7%。3.0 mg利拉魯肽組比1.8 mg利拉魯肽組和安慰劑組有更多的胃腸道不良反應，但沒有出現(xiàn)胰腺炎的病例報告。
1.3 綠卡色林 綠卡色林是一種選擇性5-羥色胺2C受體激動劑，可增加飽腹感，抑制食欲而減輕體重，綠卡色林對位于心臟瓣膜上的5-羥色胺2B受體沒有影響，因此，避免了對心臟瓣膜的損傷，可長期應用。
薈萃分析臨床試驗（BLOOM試驗，即超重和肥胖管理中的行為干預和綠卡色林試驗；BLOSSOM試驗，即肥胖管理中的行為干預和綠卡色林第二項研究）表明，綠卡色林聯(lián)合飲食和運動干預具有顯著的減重效果，并且是安全和可以耐受的。應用綠卡色林（10 mg，每日2次）治療肥胖病例52周，綠卡色林治療組比對照組體重減輕更多（綠卡色林組-5.8%，對照組-2.5%），綠卡色林組減重幅度≥5%的比例為47.1%，≥10%的比例為22.4%，對照組分別為22.6%、8.7%，綠卡色林組在血脂、血糖水平方面有顯著的改善。與綠卡色林治療相關的常見不良反應是頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎等。在引起心臟瓣膜病方面綠卡色林組與對照組并沒有顯著性差異。
1.4 芬特明/托吡酯復方制劑 芬特明可促進去甲腎上腺素釋放而產(chǎn)生抑制食欲的作用，治療肥胖。托吡酯可激動叫氨基丁酸受體，在抗癲癇時會出現(xiàn)食欲不振和體重減輕的不良反應，因此芬特明和托吡酯可聯(lián)合用于肥胖治療，并且二者組成復方制劑比單獨治療肥胖或癲癇所需劑量要小，因此，芬特明/托吡酯復方制劑比兩藥單獨應用減重效果更好，安全性更高，可長期應用。
一項為期56周的隨機、對照試驗采用不同劑量的芬特明/托毗酯復方緩釋制劑評估其對嚴重肥胖者（體重指數(shù)≥35 kg/m2）的減重效果及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安慰劑組、芬特明/托吡酯3.75/23 mg組，芬特明/托吡酯15/92 mg組分別比基線體重減少1.6%、5.1%和10.9%。安慰劑組減重幅度至少5%的受試者比例為17.3%，芬特明/托吡酯3.75/23 mg組44.9%，芬特明/托吡酯15/92 mg組66.7%。與安慰劑組相比，芬特明/托吡酯復方制劑15/92 mg組腰圍、血壓、空腹血糖、血脂顯著改變。芬特明/托吡酯復方制劑常見的不良反應是感覺異常、口干、便秘、味覺障礙和失眠，沒有證據(jù)表明由治療引起的嚴重不良事件。在應用芬特明/托吡酯治療伴超重和肥胖的2型糖尿病患者的隨機、對照試驗中，試驗組接受芬特明/托吡酯15/92 mg復方緩釋制劑，每日1次，在試驗56周試驗組體重減輕9.4%，安慰劑組體重減輕2.7%，同時，試驗組HbA1c下降1.6%，安慰劑組HbA1c下降1.2%，差異有統(tǒng)計學意義。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，對于高血壓患者，芬特明/托吡酯復方制劑除了減輕體重外，還具有降低血壓的作用。
1.5 納曲酮/安非他酮復方制劑 納曲酮為阿片受體拮抗劑，用于戒斷酒精和阿片類物質(zhì)依賴，安非他酮為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，用于治療抑郁和戒煙。兩者協(xié)同可控制食欲，減少過度進食行為?？砷L期用于減重治療。
匯總分析4個Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應用納曲N/安非他酮復方制劑治療1年后平均體重減輕4.7%（3.2%～5.2%，每個試驗中試驗組與安慰劑組相比，P<0.001），對于糖尿病患者，納曲酮/安非他酮與安慰劑組相比，HbAlc降低0.5%。常見不良反應包括惡心、嘔吐、便秘、眩暈及口干等。CONTRAVE肥胖研究-Ⅱ是一個隨機、雙盲、對照試驗，1496例肥胖或超重伴血脂異常和（或）高血壓的患者，隨機接受納曲酮（32 mg/d）和安非他酮（360 mg/d）或安慰劑治療，治療28周后，納曲酮/安非他酮組與對照組相比體重減輕6.5%，56周后體重減輕6.4%；納曲酮/安非他酮治療組減重幅度≥5%的比例在28周時為55.6%，在56周時為50.5%。納曲酮/安非他酮常見的不良反應是輕到中度的短暫惡心，與安慰劑相比，納曲酮/安非他酮與抑郁或自殺事件增加無關。一項多中心、隨機、對照試驗共納入8910例伴心血管疾病高風險的超重或肥胖者，其中32.1%存在心血管病史，85.2%有糖尿病史，體重指數(shù)中位數(shù)36.6 kg/m2，受試者機接受安慰劑或納曲酮（32 mg/d）和安非他酮（360 mg/d），在1/4中期分析中，安慰劑組59例發(fā)生主要不良心血管事件（MACE，1.3%），納曲酮/安非他酮治療組35例發(fā)生MACE（0.8%，風險比=0.59，95% CI/：0.39～0.90）。在1/2計劃事件發(fā)生后，安慰劑組發(fā)生MACE 102例（2.3%），納曲酮/安非他酮治療組發(fā)生MACE 90例（2.0%，風險比=0.88，調(diào)整后99.7% CI/：0.57～1.34）?；?/4和1/2計劃事件后的中期分析，納曲酮/安非他酮治療組與安慰劑組相比，其MACE風險比95%CI上限不超過2.0。由于意料之外提前終止試驗，納曲酮/安非他酮的心血管安全性仍不能確定。
1.6 短期應用的抗肥胖藥物 短期應用的抗肥胖藥物因為缺乏長期安全性數(shù)據(jù)，目前FDA批準的期限不超過12周。芬特明為美國處方量大的抗肥胖藥物，通過促進去甲腎上腺素而發(fā)揮減重作用。芬特明減重效果顯著，但不良反應較多，主要不良反應包括心血管系統(tǒng)癥狀如血壓升高、心動過速等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、眩暈、精神異常等，消化道癥狀如腹瀉、便秘等。安非拉酮也稱二乙胺苯丙酮，促進去甲腎上腺素釋放，與芬特明相似，是一種用于短期治療肥胖的食欲抑制劑，但很少研究安非拉酮應用3個月以上的療效及安全性。156例墨西哥成年肥胖患者（30 kg/m2<體重指數(shù)<45 kg/m2）每天接受75 mg安非拉酮片治療6個月，安非拉酮與對照組相比3個月時減重（4.9±0.25）kg，6個月時減重（7.7±0.52）kg，安非拉酮治療6個月，分別有64例和34例受試者減重幅度至少5%或10%，安非拉酮僅產(chǎn)生輕微的不良反應，主要表現(xiàn)為口干。試驗資料提示，安非拉酮針對墨西哥肥胖患者治療6個月是有效的，并且具有很好的耐受性。
2.兼有降糖作用的抗肥胖藥物

肥胖與2型糖尿病之間關系密切，部分降糖藥物有一定的減重作用，肥胖的2型糖尿病患者可選用。目前，利拉魯肽已被批準為抗肥胖藥物。
2.1 二甲雙胍 二甲雙胍通過增加機體組織對胰島素的敏感性，促進葡萄糖的利用，抑制糖異生等而降低空腹和餐后血糖。許多研究證實，對于肥胖的2型糖尿病患者，二甲雙胍可作為用藥。在糖尿病預防計劃研究中，二甲雙胍治療組與安慰劑組比較，體重和腰圍分別降低（2.06±5.65）%[安慰劑組（0.02±5.52）%]和（2.13 4-7.06）cm[安慰劑組（0.79±6.54）cm]，在2年的雙盲試驗期間體重減輕的幅度與治療的持續(xù)性直接相關。二甲雙胍的胃腸道癥狀比安慰劑更常見，但隨時間推移會減輕。
2.2 普蘭林肽 普蘭林肽是一種注射用胰淀粉樣多肽類似物，胰淀粉樣多肽是胰島β細胞產(chǎn)生的激素，可減慢食物在腸道的吸收速度，降低食欲，具有減重作用。普蘭林肽可用于治療1型和2型糖尿病。對于肥胖的臨床研究表明，普蘭林肽對于減重也是有效的，尤其在與其他藥物聯(lián)合應用時。一項隨機、對照試驗和一項臨床觀察試驗評估了普蘭林肽對持續(xù)皮下輸注胰島素的1型糖尿病的輔助治療作用，普蘭林肽隨主餐從15μg開始逐漸增加到30μg或60μg，在試驗29周（隨機、對照試驗）和6個月（臨床觀察試驗）時評估HbAlc水平、胰島素劑量、體重、血糖等。在隨機、對照試驗中，與對照組相比，普蘭林肽組HbAlc降低0.4%±0.1%，胰島素劑量減少23.8%±5.2%，體重減輕（2.2±0.5）kg[對照組體重增加（1.4±0.3）kg]，嚴重低血糖事件每個病例年發(fā)生率為0.56。而在臨床觀察試驗中與對照組相比，普蘭林肽組HbAlc降低0.3%±0.1%，胰島素劑量減少27.5%±2.9%。體重減輕（3.2±0.4）kg，嚴重低血糖事件每個病例年發(fā)生率為0.12。與普蘭林肽治療有關的常見不良反應為輕到中度的短暫惡心。
3.其他抗肥胖藥物
臨床前試驗研究提示，催產(chǎn)素是一種食欲抑制劑，對于代謝有積極的影響。在一項由25名健康男性參加的隨機、對照試驗中，受試者接受一次24 IU的催產(chǎn)鼻噴霧劑/安慰劑，然后進食早餐，餐后測定受試者通過食物攝人的熱量，并檢測食欲調(diào)節(jié)激素、胰島素及血糖水平。與安慰劑組相比，催產(chǎn)素組脂肪和熱量的攝人明顯減少，抑制食欲的膽囊收縮素水平升高，而其他的食欲調(diào)節(jié)激素未受影響。催產(chǎn)素可改善胰島素敏感性，對靜息能量代謝沒有影響，未發(fā)現(xiàn)相關的不良反應。
A型肉毒毒素（BTX-A）是針對骨骼肌或平滑肌的一種肌肉收縮抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，通過內(nèi)鏡多點穿刺注射A型肉毒毒素可以降低體重和體重指數(shù)，20例肥胖患者（體重指數(shù)>28 kg/m2）隨機分配到注射200 U BTX-A組及注射300 U BTX-A組，每個患者在胃壁選擇20個穿刺點，在治療前和治療后1、4、12周記錄體重指數(shù)及胃排空時間。19例患者完成了隨訪，兩組體重和體重指數(shù)（P<0.05）以及血甘油三酯水平顯著降低，胃排空時問比治療前均延長，在注射4周后發(fā)現(xiàn)患者ghrelin水平顯著降低，可能與食欲降低有關。研究中沒有觀察到嚴重的并發(fā)癥。很多抗肥胖藥物因其不良反應和安全性問題而受到限制，包括情緒改變、自殺、胃腸道或心血管并發(fā)癥等。一些具有減重作用的天然藥物為肥胖的治療提供了另一種途徑，如植物提取物、傳統(tǒng)中草藥。
用于肥胖管理的非處方植物產(chǎn)品常包括野茶樹、印度仙人掌、酸橙、毛喉鞘蕊花、藤黃果以及蕓豆等，這些植物的粗提物和分離的化合物可能對于食欲控制和體重減輕有治療效果。一項為期12周的隨機、對照試驗觀察了絞股藍提取物（actiponin）的減重效果，80名韓國受試者（體重指數(shù)≥25 kg/m2）隨機接受絞股藍提取物（450 mg/d）和安慰劑，在試驗12周絞股藍提取物組全腹脂肪面積、體重、體脂量、體重指數(shù)比安慰劑組顯著降低心。沒有觀察到任何安全性指標的顯著變化。
小檗堿是從中草藥提取出來的生物堿，研究發(fā)現(xiàn)小檗堿是一種有適度減重效果的強效降脂藥心。肥胖受試者（高加索人）接受500 mgdx檗堿口服，每日3次，共12周，結(jié)果表明，小檗堿治療對于肥胖受試者產(chǎn)生了輕微的減重效果（平均減重5磅）。小檗堿顯著降低了受試者的血脂水平（甘油三酯降低23%，膽固醇降低12.2%），降脂效果在大鼠試驗中也得到了證實，小檗堿治療過程中，在血液、心血管和肝、腎功能方面沒有出現(xiàn)不良反應。當然，有些天然植物補充劑通過抑制食欲而減輕體重的療效和安全性有待進一步研究。