類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷與治療

     作者：王青青　　

　　【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性疾病?；静±砀淖兪腔ぱ?，有滑膜細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤以及血管翳形成。血管翳可侵襲關(guān)節(jié)軟骨及骨組織，造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，如不給予適當(dāng)治療，病情逐漸發(fā)展加重，后導(dǎo)致畸形、關(guān)節(jié)強(qiáng)直和功能喪失，引發(fā)不同程度的殘疾。

　　RA分布于世界各地，我國的患病率為0.32%～0.36%，低于北美的1%左右、歐洲的0.85%和印度的0.75%，與印度尼西亞及菲律賓相似(0.4%)，非洲西部非常罕見，而牙買加超過2%。RA多發(fā)于中年婦女，男女之比為1：3。RA是一自身免疫性疾病，確切的病因目前尚不清楚，可能和遺傳及外界環(huán)境因素有關(guān)。

　　1　診斷

　　典型RA診斷并不難。因該病沒有特殊的診斷指標(biāo)，主要依據(jù)其臨床特征來診斷，所以RA早期以及不典型RA診斷非常困難，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)檢查綜合分析才能做出正確診斷。大多數(shù)病例可參照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)院(American college of rheumatology，ACR)提出的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)： ①晨僵持續(xù)1h(≥6周);②有3個或3個以上關(guān)節(jié)腫脹(≥6周);③腕、掌指和近端指間關(guān)節(jié)腫(≥6周);④對稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周);⑤有皮下結(jié)節(jié);⑥手X線改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄);⑦類風(fēng)濕因子陽性(滴度>20%)。確診RA需具備4條或4條以上。

　　2　鑒別診斷

　　2.1　強(qiáng)直性脊柱炎　本病主要侵犯脊柱，但也可侵犯周圍關(guān)節(jié)。過去認(rèn)為本病是RA的中心型或稱為類風(fēng)濕脊柱炎?，F(xiàn)在認(rèn)為它與RA有許多不同點，是一個獨立的疾病，其特點是：①有明顯的家族聚集性，與遺傳基因有關(guān)，90%～95%的患者HLA-B27陽性;②血清類風(fēng)濕因子陰性;③類風(fēng)濕結(jié)節(jié)少見;④主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱，出現(xiàn)椎間韌帶鈣化，終導(dǎo)致竹節(jié)樣變;⑤手足關(guān)節(jié)極少受累;⑥如四肢關(guān)節(jié)受累，半數(shù)以上患者為非對稱性，且多發(fā)生在下肢。

　　2.2　系統(tǒng)性紅斑狼瘡　早期可出現(xiàn)雙手關(guān)節(jié)炎，軟組織炎癥和肌炎導(dǎo)致肌腱移位造成手關(guān)節(jié)畸形，很難與RA鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡多為女性，有面部紅斑及內(nèi)臟損害，有蛋白尿，抗核抗體和抗dsDNA抗體陽性，血清補體降低，X線檢查一般無關(guān)節(jié)侵蝕性改變等，均有助于鑒別。

　　2.3　骨性關(guān)節(jié)炎　多發(fā)生在老年人，可有關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，疼痛活動時加重，休息時緩解。有時出現(xiàn)晨僵，一般不超過30min。多侵犯膝、髖等負(fù)重關(guān)節(jié)和脊柱，手關(guān)節(jié)侵犯時多發(fā)生在遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)。血沉正常，類風(fēng)濕因子陰性。X線檢查可見關(guān)節(jié)間隙狹窄、軟骨下骨硬化，呈象牙質(zhì)變性，邊緣性骨贅和囊性變。

　　2.4　風(fēng)濕熱　關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕熱的主要表現(xiàn)之一，多見于青少年。多是大關(guān)節(jié)受累，游走性紅、腫、熱、痛，很少出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。其它表現(xiàn)有發(fā)熱、咽痛、皮下結(jié)節(jié)、環(huán)形紅斑、舞蹈病等?？规溓蚓苎?ldquo;O”滴度的升高、類風(fēng)濕因子陰性以及X線檢查無骨侵蝕有利于鑒別。

　　3　治療

　　RA是嚴(yán)重致殘性的疾病，病因尚不清楚，目前尚無和預(yù)防的方法。治療的早晚對療效和轉(zhuǎn)歸有重要影響，所以能否早期診斷早期治療是治療成敗的關(guān)鍵。本病治療原則是：①控制關(guān)節(jié)炎癥，減輕病人痛苦;②控制疾病發(fā)展，阻止關(guān)節(jié)破壞;③促進(jìn)關(guān)節(jié)修復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。

　　3.1　一般治療

　　3.1.1　加強(qiáng)對病人的宣教　首先要讓患者知道本病是一個終身性疾病，必須很好地和醫(yī)生配合積極治療，否則將會殘疾，喪失勞動力。其次要讓患者明白就目前的醫(yī)療水平，經(jīng)積極治療，絕大多數(shù)患者病情能夠得到控制，能和正常人一樣工作、學(xué)習(xí)和生活，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心，主動和醫(yī)生配合治療。

　　3.1.2　鍛煉與休息　急性關(guān)節(jié)炎時應(yīng)適當(dāng)減少活動，注意休息，防止關(guān)節(jié)進(jìn)一步的損害。慢性期尤其是經(jīng)治療癥狀明顯緩解時，應(yīng)適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行主動鍛煉或被動鍛煉，防止肌肉萎縮，盡可能保持關(guān)節(jié)功能。

　　3.2　藥物治療　目前應(yīng)用的治療RA的藥物沒有一個能真正完全控制病情的發(fā)展，世界衛(wèi)生組織專家委員會認(rèn)為有必要對治療RA的藥物重新分為改變癥狀抗風(fēng)濕藥(symptom modifying anti-rheumatic drugs，SM- ARD)和控制疾病抗風(fēng)濕治療藥(disease controlling anti-rheumatic therapy，DC-ART)。SM- ARD包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和慢作用藥或改變病情藥物。到目前為止還沒有一個藥物真正屬于DC-ART藥物，所以這種分類方法目前尚無實際意義?，F(xiàn)多沿用原來的分類方法，類為對癥治療的藥物有非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素，這些藥物不能阻止病情的進(jìn)展;另一類藥物為慢作用藥或稱改變病情抗風(fēng)濕藥，能部分阻止病情的進(jìn)展，是目前治療RA的主要藥物。

　　3.2.1　非甾體抗炎藥　非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)主要是通過抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)活性阻止前列腺素的合成而起到消炎止痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶有兩種同工酶COX-1和COX-2。前者催化合成的前列腺素是生理性的，有保護(hù)胃黏膜和增加腎血流的作用，抑制后可引起胃腸道反應(yīng)和腎功能損害;后者催化合成的前列腺素為炎性介質(zhì)，被抑制后可以控制炎癥。近年推出了很多特異性抑制COX-2的新藥，減少了NSAIDs的副作用。NSAIDs小劑量時有退熱止痛作用，較大劑量則有抗炎作用，目前僅用作對癥治療，不能阻止病情的進(jìn)展。其副作用主要有：①胃腸反應(yīng)，胃腸黏膜糜爛、潰瘍和出血，嚴(yán)重的可有胃穿孔;②影響腎血流量，可造成腎功能損害。老年人和腎功能不全的患者應(yīng)當(dāng)慎用;③由于NSAIDs阻止血栓素的生成，血小板聚集功能減退，可引起出血傾向;④其它有肝功能損害、皮疹、哮喘等。為了避免副作用，原則上NSAIDs不聯(lián)合應(yīng)用。

　　常用的NSAIDs有：①水楊酸類是應(yīng)用較早的消炎止痛藥，其代表藥為阿司匹林治療風(fēng)濕病已有100年的歷史，小劑量如每日2g以止痛為主，必須使用足夠的劑量4～6 g/d，臨床才可能取得抗炎效果。主要副作用為胃腸反應(yīng)和耳鳴，往往患者不能耐受。近年由于許多新藥品的出現(xiàn)此類藥物應(yīng)用已日漸減少;②萘普生每日劑量0.5～1.0g，分兩次口服;③吲哚美辛每日劑量75～100mg，分3次口服，胃腸反應(yīng)較明顯;④雙氯芬酸鈉是目前較常用的一類藥物，副作用相對較少，消炎止痛作用較強(qiáng)。尤其是應(yīng)用了緩釋技術(shù)，使這類藥物服藥次數(shù)減少，血濃度穩(wěn)定。常用的劑量75～150mg/d;⑤萘丁美酮是一種非酸性非甾類藥物和無活性的前體藥，口服吸收后迅速在肝臟轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗炎止痛作用。由于具備以上特點其胃腸道副作用發(fā)生率低于其它NSAIDs。每日服一次，每次1～2g;⑥其它藥物還有美洛昔康、塞來昔布和依托度酸等都是新型的COX-2抑制劑，據(jù)報道臨床效果較好，但其確切的臨床療效和副作用仍需觀察研究。

　　3.2.2　糖皮質(zhì)激素　糖皮質(zhì)激素是較好的消炎止痛藥，但它同樣不能阻止病情的進(jìn)展，且停藥后容易導(dǎo)致病情反復(fù)，加速關(guān)節(jié)的破壞，同時副作用較大。應(yīng)用激素的適應(yīng)證：①為改善生活質(zhì)量，小劑量使用;②嚴(yán)重血管炎，如肢端壞疽;③高熱、大量關(guān)節(jié)腔積液和大量心包積液時。用法：小劑量使用激素時，潑尼松每日劑量10～15mg;嚴(yán)重血管炎時可采用大劑量潑尼松治療，每日1～2mg/kg;病情控制后應(yīng)適時減量，不宜長期大量使用。

　　3.2.3　慢作用抗風(fēng)濕藥　慢作用抗風(fēng)濕藥(slow acting anti-rheumatic drugs，SAARDs)或稱改變病情藥物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMA- RDs)包括抗瘧藥、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和細(xì)胞毒類藥物如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤和來氟米特等。這些藥物起效慢，能部分阻止病情的進(jìn)展，是目前控制RA的主要藥物。

　　常用SAARDs的藥物有：①甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是目前治療RA的藥物。它可抑制二氫葉酸還原酶，阻止尿嘧啶(uridine，U)轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶(thymine，T)，影響免疫活性細(xì)胞DNA合成，起到免疫抑制作用。該藥約2～3周起效，2～3個月達(dá)到高峰，半年左右達(dá)到平臺期，單用藥時效果一般。副作用有惡心、嘔吐、口腔潰瘍和肝功損害等;②抗瘧藥(antimalarials)該類藥物用于治療RA已有40余年的歷史。作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和漿細(xì)胞的活性有關(guān)。約有半數(shù)患者對這種藥物有較好的治療反應(yīng)，但作用不強(qiáng)。臨床上常用的有兩種，即氯喹(chloroquine)和羥氯喹(hydroxychloroquine)。這類藥物在體內(nèi)的代謝和排泄均較緩慢，可能有蓄積毒性。常見的副作用有眼黃斑病和視網(wǎng)膜炎，用藥期間至少半年查一次眼底，其它的副作用有胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐，還有頭痛、神經(jīng)肌肉病變和心臟毒性等;③柳氮磺吡啶(sulfasala- zine，SSZ)用于治療RA的確切機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為它可影響葉酸的吸收和代謝故類似MTX的作用。該藥起效慢，抗炎作用不大。常見的副作用有胃腸道不良反應(yīng)如惡心、嘔吐和腹瀉，往往因此中斷治療。其它副作用還有抑郁、頭痛、皮疹、粒細(xì)胞減少、血小板減少和溶血等;④金制劑是治療RA經(jīng)典的藥物，藥理作用機(jī)制尚不清楚。該藥起效慢，口服3～4個月才能起效，長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)該藥并不能阻止骨侵蝕的進(jìn)展。由于口服金制劑主要從胃腸道排出容易導(dǎo)致腹瀉，輕的應(yīng)減量，嚴(yán)重的應(yīng)停藥。其它的副作用有皮疹、口炎、血細(xì)胞減少和腎功能損害等;⑤青霉胺(D-penicillamine)是治療銅代謝障礙的有效驅(qū)銅劑。在治療RA中也取得了一定療效，然而具體的作用機(jī)制尚不清楚，可能和該藥對疏基的還原作用和絡(luò)合重金屬有關(guān)，還能使血漿中巨球蛋白降解，RF滴度下降。青霉胺起效較慢，一般用藥2個月起效，對RA的治療作用不如金制劑。副作用較多，劑量大時更明顯，主要有惡心、嘔吐、口腔潰瘍和味覺喪失，一般停藥后可自行恢復(fù)。用藥期間還可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、全血細(xì)胞減少、天皰瘡、多發(fā)性肌炎和藥物性狼瘡，這些副作用一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥;⑥來氟米特(1eflunomide)是治療RA比較新的藥物，其主要作用機(jī)制是抑制細(xì)胞粘附和酪酸激酶的活性，影響細(xì)胞激活過程中信息的傳導(dǎo)和可逆性抑制乳酸脫氫酶活性，抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑。通過以上兩條途徑顯著抑制T細(xì)胞的激活和增殖，從而有效地抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，控制病情的發(fā)展。近期療效類似氨甲蝶呤，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步研究證實。用法每日20mg口服。主要副作用有腹瀉、瘙癢、脫發(fā)、皮疹和可逆性肝酶升高等;⑦聯(lián)合用藥傳統(tǒng)的治療方案為金字塔形上臺階治療方法，即先用NSAIDs，如無效再用慢作用藥物等，往往延誤了佳治療時機(jī)。

　　進(jìn)入20世紀(jì)90年代逐步認(rèn)識到RA患者多在起病2年內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，如不及時治療，往往造成關(guān)節(jié)破壞和畸形，所以提出早期診斷、早期應(yīng)用慢作用藥物的治療策略。多年的臨床實踐還證明，單一應(yīng)用慢作用藥物很難完全阻止病情進(jìn)展，所以兩種或兩種以上慢作用藥物聯(lián)合應(yīng)用已成為國內(nèi)外學(xué)者的共識。但怎樣聯(lián)合才是好的選擇，以及聯(lián)合用藥后遠(yuǎn)期療效如何，現(xiàn)尚無肯定的答案。國內(nèi)外常用的聯(lián)合治療方案為MTX+SSZ、MTX+羥氯喹、MTX+金諾芬等兩種藥物的聯(lián)合，以及MTX+SSZ+羥氯喹三種藥物的聯(lián)合，后者被認(rèn)為是目前好的聯(lián)合治療方案，但其遠(yuǎn)期療效尚不清楚。臨床上可根據(jù)患者病情來選擇用藥，所選用的方案和藥物劑量要個體化，目的是控制病情發(fā)展，減少副作用的發(fā)生。RA的佳治療方法仍需長期廣泛的研究和探索。

　　3.3　手術(shù)治療　對關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重，喪失了關(guān)節(jié)功能的患者，為了提高生活質(zhì)量，可考慮進(jìn)行關(guān)節(jié)置換以恢復(fù)關(guān)節(jié)的功能。

　　4　預(yù)后

　　RA的起病、病程和病情不同，結(jié)局也不一樣。根據(jù)多年的觀察，半數(shù)患者于病初2年內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和骨侵蝕。在一項10年的隨訪觀察中至少50%終發(fā)展成殘廢，部分或全部喪失工作能力。所以，RA是高度致殘的一種全身性疾病，臨床上診斷一旦成立，應(yīng)積極予以治療，阻止關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，以改善病人的預(yù)后.