耳蝸切除與下丘核—耳蝸聲信號(hào)通路重塑

【關(guān)鍵詞】  耳蝸

    　　下丘核（inferior colliculus，IC）是重要的聽中樞皮層下匯聚站，在聲信號(hào)處理過程中起著至關(guān)重要的作用［1］。它主要通過內(nèi)側(cè)橄欖-耳蝸系統(tǒng)（medial olivocochlear system，MOC）和外側(cè)橄欖-耳蝸系統(tǒng)（lateral olivocochlear system，LOC）與耳蝸外毛細(xì)胞（OHC）以及內(nèi)毛細(xì)胞（IHC）發(fā)生功能聯(lián)系，并受高一級(jí)中樞和聽皮層的調(diào)控。IC通過調(diào)控MOC和LOC神經(jīng)元影響外毛細(xì)胞和內(nèi)毛細(xì)胞，并抑制蝸神經(jīng)的輸出，同樣耳蝸結(jié)構(gòu)和功能的變化也通過該通路來影響IC的結(jié)構(gòu)和功能。本文中，我們將就耳蝸切除后如何影響下丘核－耳蝸聲信號(hào)通路的重塑進(jìn)行綜述。

    1　下丘核的音頻定位及其在聲信號(hào)處理過程中的作用

    　　下丘核（inferior colliculus，IC）是重要的聽中樞皮下會(huì)聚站，由占據(jù)下丘大部分空間的球形主核（中央核，ICC）及周圍帶所組成。ICC有非常突出的板狀層面結(jié)構(gòu)，這種板狀層面結(jié)構(gòu)主要由盤狀神經(jīng)細(xì)胞和樹突組成。ICC神經(jīng)元的這些特征性結(jié)構(gòu)與傳入的外側(cè)丘系一起便形成了ICC片層（ICC laminae），核內(nèi)的音調(diào)定位組合的神經(jīng)元排列　規(guī)律，位于此核頭端的神經(jīng)元對(duì)高頻敏感，核尾端對(duì)　　　2 000 Hz以下的低頻敏感。誘發(fā)電位的潛伏期在4.5 -    5.5 ms，峰潛伏期則略長(zhǎng)于此值。調(diào)諧曲線多為狹窄型，偶見寬型。核中有些神經(jīng)元對(duì)不同方位聲源的反應(yīng)潛伏期亦不同。它在聲音頻率、強(qiáng)度、時(shí)間因素及聲源定位的分析中均起著重要的作用，并受多種因素的影響。

    ２　耳蝸切除與下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路重塑

    　　在動(dòng)物出生后的發(fā)育過程中，聽覺輸入不論是下行投射還是上行傳遞，聲刺激是維持和促進(jìn)其發(fā)育必不可少的前提條件之一。幾乎所有單耳和雙耳的上行傳導(dǎo)都在ICC匯聚，而且這種輸入高度有序［２］。在發(fā)育過程中若除去動(dòng)物一側(cè)或雙側(cè)感音器官將引起初級(jí)神經(jīng)元至聽皮層結(jié)構(gòu)和功能的重塑。

    2.1　耳蝸切除與下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路重塑相關(guān)的遞質(zhì)、受體的改變

    　　在聽覺通路的傳遞過程中已經(jīng)證明，乙酰膽堿（Ach）是MOC傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)。實(shí)驗(yàn)表明抗乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶抗體（ChAT）能標(biāo)記絕大部分MOC神經(jīng)纖維和末梢，抗腦啡肽抗體能標(biāo)記LOC傳出神經(jīng)纖維。

    　　谷氨酸（Glu）和?酌-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一對(duì)重要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它們對(duì)維持聽覺神經(jīng)細(xì)胞興奮-抑制平衡穩(wěn)定具有極為重要的作用。Glu和GABA以及它們的受體廣泛地分布于各腦區(qū)［3, 4］。二者不僅在功能上協(xié)調(diào)一致，共同維持著腦神經(jīng)元興奮與抑制的平衡，而且在代謝上密切相關(guān)，如Glu和GABA之間存在著相互轉(zhuǎn)化的代謝循環(huán)，GLu在谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）作用下，轉(zhuǎn)化為GABA，GABA也可以向GLu轉(zhuǎn)化。還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、腦啡肽、強(qiáng)啡肽、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）及5-羥色胺等在聽覺傳導(dǎo)過程中發(fā)揮作用。

    　　Mossop等［5］發(fā)現(xiàn)成年沙鼠一側(cè)耳蝸切除術(shù)后24 h和7 d，術(shù)耳對(duì)側(cè)IC的GAD較同側(cè)明顯減少，但是在術(shù)后4 h和一年進(jìn)行檢測(cè)則沒有發(fā)現(xiàn)上述改變。認(rèn)為出現(xiàn)這種結(jié)果是基于兩種因素，一是與快速發(fā)生、與刺激相關(guān)的、去掩蔽（unmasking）所致的功能改變，一是因耳蝸切除后IC神經(jīng)元GABA合成能力的減少而產(chǎn)生的遲發(fā)的效應(yīng)。

    　　相似的研究發(fā)現(xiàn)，切除大鼠一側(cè)耳蝸可使對(duì)側(cè)IC甘氨酸受體α１亞基和GAD 67表達(dá)下降，這種變化從切除后天開始一直持續(xù)到術(shù)后第八天，此后150 d維持低水平表達(dá)。如果在術(shù)后8 d和150 d切除大鼠對(duì)側(cè)耳蝸，那么，甘氨酸受體α1亞基表達(dá)不下降。雙側(cè)耳蝸切除后8 d可引起雙側(cè)下丘核GAD 67 mRNA表達(dá)下降，但是甘氨酸受體α1表達(dá)與正常對(duì)照組無差異；相反，甘氨酸受體，gephyrin（橋尾素），GABAA受體，AMPA受體GＬUR2和R3亞單位，NMDA受體NR1和NR2在術(shù)后一周是沒有變化的。這樣，單側(cè)耳蝸切除可引起對(duì)側(cè)IC選擇性的和持久的甘氨酸受體α1亞型和GAD 67表達(dá)下調(diào)［6］。Suneja等［7］發(fā)現(xiàn)，切除成年豚鼠聽骨鏈后術(shù)耳對(duì)側(cè)IC GABA一直維持較高的釋放，而除去耳蝸后對(duì)側(cè)IC GABA在第5 d釋放增加，在第59 d時(shí)釋放接近正常水平，到145 d時(shí)又開始升高，認(rèn)為這可能是伴隨聽力下降產(chǎn)生耳鳴和重振的機(jī)制。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)切除幼年豚鼠單側(cè)耳蝸后的第2 － 147 d外側(cè)丘系背核核（dorsal nucleus of the lateral lemniscus ）、IC背側(cè)核（dorsal nucleus of the inferior colliculus）、IC中央核（central nucleus of the inferior colliculus） AMPA受體表達(dá)會(huì)出現(xiàn)短暫的升高或缺乏［8］。這些變化有可能導(dǎo)致IC興奮性輸入的不對(duì)稱性，認(rèn)為這可能是突聾患者遭受耳鳴的機(jī)制之一。

    2.2　耳蝸切除與下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路重塑相關(guān)蛋白、酶以及基因表達(dá)的改變

    　　下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路在參與聽覺信號(hào)的傳遞過程中有多種蛋白、酶等參與，切除一側(cè)或者雙側(cè)耳蝸將引起它們的改變或重新分布。Fuentes-Santamaria等[9］切除雪貂一側(cè)耳蝸后，術(shù)耳對(duì)側(cè)IC鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin）染色區(qū)域的面積和光密度明顯較對(duì)照組和術(shù)側(cè)IC大，對(duì)照組IC鈣視網(wǎng)膜蛋白染色雙側(cè)對(duì)稱。Alvarado等[10］發(fā)現(xiàn)單側(cè)耳蝸切除后對(duì)側(cè)ICC鈣視網(wǎng)膜蛋白表達(dá)的區(qū)域和表達(dá)量(光密度值)比手術(shù)側(cè)以及未手術(shù)動(dòng)物ICC視網(wǎng)膜蛋白表達(dá)均要高。這種改變?cè)谛g(shù)后第二天開始，一直維持到術(shù)后第90 d。幼年雪貂這種改變是對(duì)照組的2倍，但成年雪貂ICC中僅上升33%。說明視網(wǎng)膜蛋白在耳蝸切除24 h后出現(xiàn)在手術(shù)耳對(duì)側(cè)ICC表達(dá)開始上升，但隨年齡增加這種改變呈下降   趨勢(shì)。

    　　Suneja 等[11］研究細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase ，ERK），應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase ，SAPK）信號(hào)系統(tǒng)在單側(cè)耳蝸切除后的改變，發(fā)現(xiàn)ERK1-P和ERK2-P在手術(shù)后第7 d和  145 d在蝸核（cochlear nucleus ，CN）各亞核、上橄欖復(fù)合體(SOC)以及ICC中的表達(dá)明顯升高，但在第30 d和第60 d則表達(dá)下降。另外發(fā)現(xiàn)ERK1-P和ERK2-P在術(shù)后第 3 d在前腹側(cè)蝸核（anteroventral cochlear nucleus，AVCN）和 后腹側(cè)蝸核 （posteroventral cochlear nucleus，PVCN）中表達(dá)升高。免疫組織化學(xué)標(biāo)記顯示在術(shù)后第5 d，CN中ERK1/2-P主要在胞核中表達(dá)，SAPK和C-Jun水平幾乎沒有什么變化。認(rèn)為在單側(cè)耳蝸切除后ERK信號(hào)系統(tǒng)參與了中樞聽覺通路可塑性過程，ERK的激化可能影響基因表達(dá)和胞質(zhì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，從而參與單側(cè)耳蝸切除后聽中樞通路的可塑過程調(diào)控。

    　　Tucci 等[12］將出生后第12 d和6 ～ 8 w的沙鼠的左側(cè)錘骨切除或耳蝸切除，于術(shù)后48 h或3 w處死動(dòng)物，使用組織化學(xué)方法檢測(cè)細(xì)胞色素氧化酶（cytochrome oxidase， CO）在聽覺通路中的改變。發(fā)現(xiàn)耳蝸切除后左側(cè)低位腦干聽核團(tuán)CO活性明顯下降,這種改變?cè)诔赡陝?dòng)物尤其明顯。錘骨切除后術(shù)耳同側(cè)AVCN中CO活性下降而對(duì)側(cè)AVCN中CO活性增強(qiáng)。耳蝸切除后內(nèi)側(cè)橄欖核（medial superior olivary nucleus，MSO）中神經(jīng)氈減少。如果單側(cè)錘骨切除  3 w后進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)MSO中神經(jīng)氈變寬，但是若在48 h處死動(dòng)物檢測(cè)則沒有發(fā)現(xiàn)上述效應(yīng)。

    　　Illing 等[13］發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43(GAP-43)在幼年大鼠幾乎所有聽覺腦干核團(tuán)均高表達(dá)，但是在成年大鼠GAP-43的這種表達(dá)幾乎完全消失。單側(cè)耳蝸切除后，GAP-43在同側(cè)上橄欖核急劇上升，而在其它聽覺腦干核團(tuán)則下降。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在耳蝸切除后上橄欖核中GAP-43 mRNA表達(dá)增高的神經(jīng)元其蛋白質(zhì)免疫活性也高。相反，在術(shù)耳對(duì)側(cè)ICC中GAP-43 mRNA的表達(dá)則明顯減低。認(rèn)為上橄欖復(fù)合體參與了在耳蝸切除后聽覺腦干的重塑過程。

    　　Tong 等[14］研究大鼠雙側(cè)耳蝸后切除聽覺中腦（auditory midbrain）酪氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxylase，TH）的分布和改變。發(fā)現(xiàn)在切除大鼠雙側(cè)耳蝸后第3 d和第    21 d，IC中TH表達(dá)下降。比較3組（對(duì)照組，聾后21 d，聾后90 d）大鼠IC和外側(cè)丘系TH的分布，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組外側(cè)丘系核和IC有較多免疫陽性神經(jīng)纖維和著色點(diǎn)。認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)元和神經(jīng)纖維在耳聾相關(guān)的重塑過程和下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路中發(fā)揮了重要的作用。

    　　一般認(rèn)為，腦干各聽覺核c-fos mRNA表達(dá)會(huì)受聲刺激而增高，并呈現(xiàn)一定音頻定位分布，耳蝸切除消除或減弱了聲音對(duì)這些核團(tuán)的刺激。這種減弱對(duì)同側(cè)斜方體外側(cè)核、對(duì)側(cè)斜方體中央核、對(duì)側(cè)斜方體腹側(cè)核、外側(cè)丘系核和IC這種刺激的減弱是不能恢復(fù)的，即使是術(shù)后6月亦是如此。Luo 等［15］　研究耳蝸切除對(duì)成年大鼠聽覺腦干c-fos mRNA表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，耳蝸切除后對(duì)側(cè)斜方體中央核c-fos表達(dá)卻急劇升高，并在此后的6個(gè)月內(nèi)均出現(xiàn)高表達(dá)，即使在沒有聲刺激的情況下亦是如此。說明在聽覺通路的重塑過程中可能存在某些平衡，而耳蝸切除會(huì)破壞這種平衡，通過聽覺通路的重塑又達(dá)到新的平衡以維持聽覺傳導(dǎo)和神經(jīng)編碼的有序進(jìn)行。

    　　Mo 等［16］在研究豚鼠單側(cè)耳蝸切除后腦干鱗酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB-P）水平的改變時(shí)發(fā)現(xiàn)在左耳耳蝸切除后3 ～ 7 d，除PVCN和ICC外，其它核團(tuán)CREB-P表達(dá)均下降，第7 d 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CREB-P在PVCN中表達(dá)是增高的，而ICC在兩個(gè)時(shí)段（3 d和7 d）檢測(cè)CREB-P均是增高的。在術(shù)后第60天，CREB-P在AVCN, PVCN和背側(cè)蝸核，外側(cè)上橄欖復(fù)合體（LSO）和內(nèi)側(cè)上橄欖復(fù)合體（MSO），斜方體內(nèi)側(cè)核（MNTB）和下丘核的表達(dá)均升高。在AVCN中蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)因子的表達(dá)也是升高的。到145 d，除AVCN和ICC外，其它所有核團(tuán)CREB-P表達(dá)均下降；在AVCN和ICC中，CREB-P表達(dá)量維持在較高的水平。左側(cè)AVCN中CREB-P表達(dá)還會(huì)進(jìn)一步升高。CREB-P的這種變化與谷氨酸，甘氨酸遞質(zhì)釋放水平和受體活性相一致，從而改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的支持，說明左側(cè)耳蝸切除可使聽覺傳導(dǎo)通路上各核團(tuán)中CREB-P表達(dá)改變，而在聽覺信號(hào)通路重塑中發(fā)揮作用。

    2.3　耳蝸切除后下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路結(jié)構(gòu)、電生理   重塑

    　　耳蝸切除后下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路遞質(zhì)、受體以及參與調(diào)節(jié)的相關(guān)蛋白等發(fā)生相應(yīng)的改變外，也可導(dǎo)致該通路的結(jié)構(gòu)、電生理功能出現(xiàn)相應(yīng)的重塑，以適應(yīng)耳蝸切除后的改變，維持結(jié)構(gòu)、生理和功能的平衡。

    　　Franklin等[17］發(fā)現(xiàn)如果在出生后2 d就切除大鼠一側(cè)或雙側(cè)耳蝸，從外側(cè)丘系向下丘核的傳入通路發(fā)育將被　中斷。

    　　Zacharek 等[18］將切除一側(cè)耳蝸的地鼠暴露于10 kHz、122 － 127 dB SPL強(qiáng)純音4 h，并記錄耳蝸背核電發(fā)放率的改變，發(fā)現(xiàn)地鼠術(shù)耳對(duì)側(cè)蝸核自發(fā)電發(fā)放較對(duì)照組明顯增強(qiáng)。Kotak等[19］切除沙鼠一側(cè)耳蝸而去除自斜方體內(nèi)側(cè)核至外側(cè)上橄欖體（lateral superior olive，LSO）甘氨酸通路的遞質(zhì)釋放，而同時(shí)保持興奮性通路的完整；另外還使用甘氨酸受體拮抗劑士的寧以阻斷甘氨酸的作用，對(duì)LSO神經(jīng)元腦片行全細(xì)胞記錄抑制性和興奮性突觸的電活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有MNTB誘發(fā)的抑制性突觸后電位（IPSP）的LSO神經(jīng)元所占比例減少，IPSP幅度減小，并有平衡電位　8 mV的去極化；相反，同側(cè)LSO興奮性突觸后電位（EPSP）顯著延長(zhǎng)，這些長(zhǎng)時(shí)程的EPSP又可被NMDA受體拮抗劑AP-5抑制而明顯縮短，而正常LSO神經(jīng)元的EPSP長(zhǎng)周期不會(huì)被AP-5影響。

    　　Lu等[20］觀察耳蝸切除后第7天使用全細(xì)胞膜片鉗方法記錄的AVCN神經(jīng)元自發(fā)性微興奮性突觸后電流（miniature excitatory postsynaptic currents，mEPSCs）的變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出生后第7和14 d行耳蝸切除者的分枝狀細(xì)胞（Bushy cell）mEPSCs放電頻率高但振幅變化不大，星狀細(xì)胞則沒有這些改變，不論是在正常組或是耳蝸切除組。Vale 等[21］發(fā)現(xiàn)在切除幼年沙鼠耳雙側(cè)耳蝸后的第1到第5 d，用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄由電刺激同側(cè)外側(cè)丘系核（LL）引發(fā)的IC神經(jīng)元的EPSＣ的幅值，發(fā)現(xiàn)耳聾使得電刺激LL誘發(fā)的IC神經(jīng)元EPSC的幅值增加和EPSC的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。另外，雙側(cè)耳蝸切除可以導(dǎo)致LL通路興奮性遞質(zhì)釋放減少。與對(duì)興奮性突觸的影響相反，雙側(cè)耳蝸切除可使IC的IPSC幅值減少以及神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，認(rèn)為耳蝸切除后所引起的IC神經(jīng)元EPSP和IPSP的變化以及遞質(zhì)釋放的改變是下丘核 ——耳蝸聲信號(hào)通路重塑的結(jié)果，這可能重新調(diào)整聽覺編碼的性質(zhì)，有學(xué)者認(rèn)為這種調(diào)整可能是耳鳴的機(jī)制之一。在隨后的研究中Vale 等發(fā)現(xiàn)單側(cè)耳蝸切除可以導(dǎo)致聾耳對(duì)側(cè)IC產(chǎn)生23 mV的IPSC去極化，但是在聾耳同側(cè)IC僅產(chǎn)生　　10 mV的IPSC去極化。據(jù)此認(rèn)為單側(cè)耳蝸切除使IC抑制性突觸發(fā)生改變，這種變化主要發(fā)生在對(duì)側(cè)的突觸后或同側(cè)的突觸前[22］。

    3　展　望

    　　隨著耳蝸切除與下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路重塑認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，使我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)聽覺發(fā)生的生理、病理機(jī)制以及外周損傷對(duì)聽中樞結(jié)構(gòu)、功能等的影響。為我們認(rèn)識(shí)耳聾、耳鳴的發(fā)生機(jī)制以及及其治療提供了理論依據(jù)。耳蝸切除導(dǎo)致下丘核 －耳蝸聲信號(hào)通路重塑的關(guān)鍵及促進(jìn)因素到底是什么，耳蝸切除對(duì)聽中樞神經(jīng)元編碼類型、聽反應(yīng)特性的影響如何？需要我們進(jìn)行進(jìn)一步深入的研究去解決這些問題。有關(guān)耳蝸切除導(dǎo)致下丘核－耳蝸聲信號(hào)通路重塑的進(jìn)一步研究將有助于推動(dòng)聽力學(xué)和耳神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展。

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