常用抗生素在動物及人膽汁中的濃度分布和藥效學(xué)研究

【摘要】  目的 研究常用抗生素在膽汁中的濃度和對致病菌的抗菌活性。方法 分別靜脈注射常用6種抗生素后于不同時間收集家兔膽汁標(biāo)本，采用高效液相色譜法測定各抗生素的濃度，計算出藥動學(xué)參數(shù)；測定膽道手術(shù)患者膽汁常用5種抗生素濃度，對臨床分離的157株膽道細(xì)菌進行抗菌活性分析。結(jié)果家兔膽汁平均藥峰濃度較高的為：哌拉西林7 950.16 μg/ml，頭孢哌酮5 274.52 μg/ml，頭孢曲松1 107.01 μg/ml。在患者膽總管和膽囊膽汁中的平均濃度較高的為：頭孢哌酮/舒巴坦563.75/14.76和169.90/8.83 μg/ml，哌拉西林/他唑巴坦350.38/16.69和139.81/15.92 μg/ml，頭孢曲松249.78和82.06 μg/ml。美羅培南和莫西沙星的體外抗菌活性強，增加β內(nèi)酰胺酶抑制劑后的哌拉西林和頭孢哌酮復(fù)合制劑較單一制劑的抗菌活性顯著增強。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星對膽道致病菌的殺菌指數(shù)大。結(jié)論 家兔膽汁中6種測定的抗生素均超過有效殺菌濃度，哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松膽汁藥物濃度很高。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星在人膽汁中殺菌效力強，可作為肝膽系統(tǒng)感染經(jīng)驗治療的用藥。

【關(guān)鍵詞】  抗生素； 膽汁； 濃度； 藥效學(xué)； 高效液相色譜法

      Concentration distribution and pharmacodynamics of antibiotics in bile of human and animals  LIANG Lijian, ZHENG Jinglei, PENG Baogang, LI Dongming, YIN Xiaoyu, LI Shaoqiang, L Mingde, HUANG Jiefu. Department of Hepatobiliary Surgery, First Affiliated Hospital of Sun YatSen University, Guangzhou 510080, China

    【Abstract】  ob[x]jective  To study the concentrations of general antibiotics in bile of human and rabbit and their antimicrobial activity to the biliary pathogenic bacteria so as to provide guidance for choosing effective antibiotics for hepatobiliary infection. Methods  The rabbits were administered intravenously with the equaleffect dose of six antibiotics. Bile (1.5 ml) was collected at different time points after administration for assaying the concentration of antibiotics in the bile by high performance liquid chromatography (HPLC). The bile drug concentrationtime data were processed by software to figure out the pharmacokinetic parameters. For further study, common duct bile and gallbladder bile of patients were collected to measure concentrations of 5 general antibiotics and detect antimicrobial activity of 157 strains of bateria separated for infected bile. The bile antibiotics concentration contrasted to the minimum inhibitory concentration (MIC), and attained the bactericidal index (C/MIC). Results  The antibiotics with high mean peak concentration in the bile of rabbits were as follows: piperacillin 7 950.16 μg/ml, cefoperazone 5 274.52 μg/ml, ceftriaxone 1 107.01 μg/ml, meropenem 31.97 μg/ml, levofloxacin 66.26 μg/ml an d metronidazole 29.49 μg/ml, respectively. The antibiotics with high concentration in common bile duct and gallbladder were as follows: piperacillin/tazobactam 350.38/16.69 and 139.81/15.92 μg/ml, cefoperazone/sulbactam 563.75/14.76 and 169.90/8.83 μg/ml, ceftriaxone 249.78 and 82.06 μg/ml, ciprofloxacin 13.78 and 6.87 μg/ml, moxifloxacin 18.31 and 7.09 μg/ml. The meropenem and moxifloxacin had strongest antimicrobial activity among these antibiotics. The antimicrobial activity of piperacillin/tazobactam and cefoperazone/sulbactam were much stronger than that of piperacillin and cefoperazone. Piperacillin/tazobactam, cefoperazone/sulbactam and moxifloxacin had the largest bactericidal index. Conclusions  The concentrations of all 6 antibiotics exceed their effective bactericidal concentrations in rabbit bile, with high concentrations of piperacillin, cefoperazone and ceftriaxone. And piperacillin/tazobactam, cefoperazone/sulbactam and moxifloxacin have the biggest microbicidal potential in human bile and can be the first choice for treatment of hepatobiliary infections.

    【Key words】  Antibiotics;  Bile;  Concentration;  Pharmacodynamics;  High performance liquid chromatography

  
　   抗菌藥物清除感染部位的病原菌，是通過在該部位達到和維持一定的抗菌藥物濃度并且要達到或超過低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)來實現(xiàn)。膽道感染應(yīng)選用在膽汁中濃度高且對致病菌敏感的高效抗生素［1-2］。由于抗生素在肝膽組織中的穿透力差異較大，且目前的相關(guān)研究不多，以血藥濃度為主要依據(jù)不足以有效指導(dǎo)膽道感染臨床用藥。在目前抗生素嚴(yán)重濫用的情況下，藥物敏感性不斷下降［3］。本研究在動物實驗的基礎(chǔ)上進一步研究抗生素在膽道手術(shù)患者膽汁中的濃度分布，并測定臨床分離膽道致病菌的藥效學(xué)抗菌活性指標(biāo)—MIC，將藥物濃度和藥效學(xué)結(jié)合對殺菌效力進行評估，為臨床膽道抗生素用藥提供比較系統(tǒng)的依據(jù)。

    1  材料與方法

    1.1  一般資料

    1.1.1  受試對象：(1)動物：實驗用健康家兔36只，體重(2.5±0.5)kg，分為6組，每組6只，雌雄兼用，由中山大學(xué)動物實驗中心提供；(2)患者：因膽囊結(jié)石和/或膽囊息肉合并肝外膽管結(jié)石或梗阻擇期行膽囊切除、 膽總管切開探查患者50例， 年齡18～70歲，性別、體重不限，隨機分為5組，每組10人。術(shù)前均檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、尿素氮、肌酐及血、尿常規(guī)。上述指標(biāo)值均基本在正常范圍內(nèi)。試驗前簽署知情同意書。

    1.1.2  藥物：(1)哌拉西林/他唑巴坦為惠氏公司產(chǎn)品；(2)頭孢哌酮/舒巴坦為輝瑞公司產(chǎn)品；(3)頭孢曲松為羅氏公司產(chǎn)品；(4)美羅培南為日本住友制藥株式會社產(chǎn)品；(5)左氧氟沙星為日本制藥株式會社產(chǎn)品；(6)環(huán)丙沙星為拜耳公司產(chǎn)品；(7)莫西沙星為拜耳公司產(chǎn)品；(8)甲硝唑為湖北濱湖雙鶴藥業(yè)產(chǎn)品。(1)～(5)、(8)用于動物實驗；(1)～(3)、(6)～(7)用于人膽汁臨床研究。MIC測定的藥物分別為：哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星, 前7種抗菌藥為中國藥品生物制品鑒定所標(biāo)準(zhǔn)品，后者為拜耳公司產(chǎn)品。

    1.1.3  抗生素對照品和試劑：莫西沙星對照品由拜耳醫(yī)藥保健公司提供，其余抗生素對照品均購自中國藥品生物制品檢定所。實驗試劑為：乙腈、甲醇為色譜純；四庚基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨、三乙胺、三氯甲烷、異丙醇、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、氫氧化鉀為分析純；10%四丁基氫氧化銨；雙蒸水。

    1.1.4  細(xì)菌：收集2005年6月至2006年12月我科臨床分離的膽道感染常見致病菌共157株。其中包括大腸埃希菌、肺炎克雷白菌、銅綠假單孢菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌、鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌96株；糞腸球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等革蘭陽性球菌61株。

    1.2  方法

    1.2.1  動物實驗

    (1)膽汁采集方法：家兔禁食12 h后，用3%戊巴比妥麻醉，行膽總管造瘺術(shù)。留取空白膽汁標(biāo)本后，按等效劑量靜脈注射各待測抗生素：頭孢曲松鈉75 mg/kg，頭孢哌酮鈉75 mg/kg，哌拉西林鈉300 mg/kg，美羅培南75 mg/kg，左氧氟沙星25 mg/kg和甲硝唑40 mg/kg，給藥結(jié)束后分別在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8 h等不同時間收集膽汁1.5 ml，-20 ℃低溫保存待測。

    (2)膽汁藥物濃度測定：均采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)測定膽汁樣本中抗生素濃度。取各膽汁標(biāo)本200 μl，加入流動相或乙腈至2 ml，旋渦振蕩，15 000 r/min離心10 min，取上清液經(jīng)微孔濾膜過濾后進樣測定藥物濃度。

    (3)HPLC藥物濃度測定的方法學(xué)驗證：①通過專屬性試驗及色譜行為得出分離效果良好，無內(nèi)源性物質(zhì)干擾。②通過回收率和精密度試驗得出本法的回收率、日內(nèi)日間精密度均符合要求(回收率＝±10%，日間精密度≤10%)［4］。

    (4)抗生素膽道排泄藥動學(xué)計算和統(tǒng)計分析：用上海宏能藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件計算家兔膽汁藥物濃度時間數(shù)據(jù)，得出各種抗生素相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)。所得數(shù)據(jù)用±s表示。

    1.2.2  臨床研究

    (1)膽汁采集方法：患者開腹前半小時單劑靜脈滴注各抗生素，劑量為哌拉西林/他唑巴坦(4.0∶0.5)4.5 g，頭孢哌酮/舒巴坦(1∶1)2.0 g，頭孢曲松2.0 g，環(huán)丙沙星400 mg，莫西沙星400 mg，滴注時間均為60 min。在術(shù)中收集膽總管和膽囊膽汁樣本各2 ml，置-20 ℃冰箱保存待測。觀察患者在整個試驗期間內(nèi)發(fā)生的不良事件，作安全性評價。

    (2)膽汁藥物濃度測定和方法學(xué)驗證：同動物實驗。

    (3)抗生素藥效學(xué)指標(biāo)的測定：采用瓊脂雙倍稀釋法測定抗菌藥物對臨床分離常見的12種157株膽道病原菌的MIC。將受試菌懸液以多點接種器(DenlyA400)接種至一系列含抗菌藥物的Mueller2Hinton (MH)瓊脂平皿上，接種菌量為104菌落形成數(shù)(CFU)/點。鏈球菌接種于含5%脫纖維羊血MH培養(yǎng)基，均置35 ℃溫室孵育18～24 h觀察結(jié)果。每次藥敏測定時分別設(shè)大腸埃希菌ATCC25922,金葡菌ATCC29213,銅綠假單胞菌ATCC27853，腸球菌ATCC29212等標(biāo)準(zhǔn)菌株為質(zhì)控菌。藥敏結(jié)果按2003年美國國家臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)委員會標(biāo)準(zhǔn)判讀［5］。

    (4)抗生素的殺菌指數(shù)：根據(jù)各抗生素在膽汁中的濃度和該藥對致病菌的藥敏(MIC90)測定結(jié)果，分別計算各抗生素平均濃度C和該藥對不同細(xì)菌MIC90的比值(殺菌指數(shù)，C/MIC90)。

    2  結(jié)果

    2.1  動物實驗結(jié)果

    哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松具有很高的膽汁藥物濃度，均>1 000 μg/ml；其8 h濃度仍較高。而美羅培南、左氧氟沙星、甲硝唑的濃度相對較低，峰濃度均在100 μg/ml以下；左氧氟沙星、甲硝唑的8 h藥物濃度更低，美羅培南的消除速度快，2 h膽汁藥物濃度很低，3 h膽汁中不能檢出藥物?？股氐哪懼幬餄舛泉矔r間數(shù)據(jù)的藥動學(xué)擬合結(jié)果顯示，哌拉西林、頭孢哌酮、美羅培南、甲硝唑在家兔膽汁中呈一房室模型，頭孢曲松、左氧氟沙星為二房室模型。

    2.2  臨床研究結(jié)果

    2.2.1  安全性評價：各組患者除1例應(yīng)用莫西沙星過程中出現(xiàn)注射血管周圍輕度充血，無特殊處理，靜脈滴注結(jié)束后30min自動消退。所有患者用藥中和用藥后皮膚、瞳孔、心電圖、心率、呼吸、血壓和尿量等各項體征和輔助檢查均無異常。

    2.2.2  抗生素在膽道手術(shù)患者膽汁中的濃度分布：結(jié)果顯示不同抗生素在膽汁中濃度有較大差異。頭孢哌酮、哌拉西林、頭孢曲松在膽總管和膽囊膽汁中具有較高的藥物濃度。他唑巴坦、舒巴坦和環(huán)丙沙星、莫西沙星在膽汁中的濃度均不高。見表1。

    2.2.3  抗生素對膽道感染常見致病菌的體外抗菌活性

    (1)抗生素對革蘭陰性桿菌的抗菌活性：哌拉西林和頭孢哌酮對膽道革蘭陰性桿菌普遍耐藥，MIC90大部分均不少于128 μg/ml。在增加β內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦和舒巴坦后，哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性顯著增強，MIC90均大部分降到16 μg/ml以下，對銅綠假單孢菌的MIC90也不超過64 μg/ml。美羅培南和莫西沙星對細(xì)菌的抗菌活性強，對大腸埃希菌的MIC90分別為0.25和0.5 μg/ml。見表2。

    (2)抗生素對膽道革蘭陽性球菌的抗菌活性：在增加β內(nèi)酰胺酶抑制劑后，復(fù)合制劑哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性均顯著增強。美羅培南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星均有較強的抗菌力。見表3。

    2.2.4  抗生素對膽道感染常見致病菌的殺菌指數(shù)：8種抗生素對膽道感染常見致病細(xì)菌均達到有效殺菌濃度，但殺菌效力懸殊很大。哌拉西林殺菌指數(shù)小，頭孢哌酮也較小。增加β內(nèi)酰胺酶抑制劑后的復(fù)合抗生素哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦的殺菌指數(shù)大，莫西沙星次之，頭孢曲松和環(huán)丙沙星居中。見表4、5。表1  膽道手術(shù)患者注射抗生素后膽汁藥物濃度表2  抗生素對臨床膽汁分離的革蘭陰性桿菌的MIC90值表3  抗生素對臨床膽汁分離的革蘭陽性球菌的MIC90值表4  抗生素對臨床膽汁分離的革蘭陰性桿菌的殺菌指數(shù)注：β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑對細(xì)菌的MIC90值均以所含的β內(nèi)酰胺類抗生素計表5  抗生素對臨床膽汁分離的革蘭陽性球菌的殺菌指數(shù)注：β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑對細(xì)菌的MIC90值均以所含的β內(nèi)酰胺類抗生素計

    3  討論

    感染性疾病行抗菌治療的終目的是特定感染部位的微生物致病菌，所選用的抗生素必須對感染灶有較強的穿透力，并能在病灶中達到和維持較高的藥物濃度。而藥物濃度高低和有效與否，是由藥物對病原菌的抗菌活性決定的。因此膽道感染時抗生素在膽汁中的濃度及其對膽道致病菌的抗菌活性是決定療效的兩個重要因素［6-7］。

    3.1  膽汁抗生素濃度的意義

    目前抗生素的血藥代謝變化規(guī)律是指導(dǎo)臨床用藥的主要依據(jù)，但是血藥濃度很高的抗生素可能在靶組織器官或感染灶因穿透力有限而未能達到有效治療濃度［8］。本研究根據(jù)抗生素對膽道致病菌的敏感性、、效價關(guān)系等選取了常用抗生素中1～2種敏感性好且小的藥物進行膽汁藥物排泄藥動學(xué)的動物實驗。結(jié)果顯示，6種抗生素在家兔膽汁中均達到并超過有效殺菌濃度，但各項藥動學(xué)參數(shù)差異較大。哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松具有很高的膽汁藥物濃度，其8 h濃度也較高。而美羅培南、左氧氟沙星、甲硝唑的濃度相對較低，峰濃度均在100 μg/ml以下。

    根據(jù)家兔膽汁藥動學(xué)結(jié)果，在臨床研究待測抗生素時繼續(xù)保留了哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦和頭孢曲松，并對動物實驗中未研究的β內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦、舒巴坦進行測定。喹諾酮類藥物是治療膽道感染的一類重要抗生素，根據(jù)動物實驗結(jié)果并結(jié)合文獻，改用環(huán)丙沙星和莫西沙星進行手術(shù)患者膽汁濃度的臨床研究。結(jié)果顯示，頭孢哌酮、哌拉西林、頭孢曲松膽藥濃度高，環(huán)丙沙星低。復(fù)合抗生素中他唑巴坦和舒巴坦膽汁平均濃度分別為16.69和14.76 μg/ml。β內(nèi)酰胺酶抑制劑只需在組織中達到一定的濃度，就可顯著增強β內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌活性，故復(fù)合抗生素中哌拉西林和頭孢哌酮在膽汁中的濃度決定其殺菌效果［9-10］報道。莫西沙星、環(huán)丙沙星濃度盡管較低，仍遠超過其有效殺菌濃度。本實驗的體外抗菌活性結(jié)果顯示：美羅培南和莫西沙星對膽道細(xì)菌的抗菌活性強，對革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌的MIC小。哌拉西林和頭孢哌酮的抗菌活性差，大部分革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌對其耐藥。而增加β內(nèi)酰胺酶抑制劑后的哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性顯著增強，MIC90明顯降低，對銅綠假單孢菌的敏感性也大大提高。實驗結(jié)果也顯示，除他唑巴坦在膽總管和膽囊中濃度較相近外，其他藥物的膽總管膽汁藥物濃度均在膽囊膽汁藥物濃度2～3倍以上。這可能與手術(shù)前患者禁食、膽囊充盈，以及經(jīng)膽道排泄的抗生素在膽汁中通過肝外膽管較難進入已充盈的膽囊有關(guān)。

    3.2  膽道感染抗生素的選擇

    抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究顯示，藥物的殺菌作用取決于濃度(C)和MIC。目前殺菌指數(shù)(C/MIC)是用于評價抗生素殺菌作用的重要PK/PD參數(shù)之一?？股卦谀懼衅銶IC的藥物濃度越高，有效作用時間越長，該藥殺菌效力就越強。判斷抗生素的殺菌效力時，一般認(rèn)為殺菌指數(shù)達到4，即藥物濃度相當(dāng)4倍MIC90，即有較好的抗菌效果［6，11］。本研究表明，由于膽道細(xì)菌對哌拉西林、頭孢哌酮普遍耐藥，抗菌活性相當(dāng)差，故殺菌指數(shù)很小。而膽汁中頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的殺菌指數(shù)大，對大部分膽道感染致病菌均可形成MIC90 10倍以上的濃度，其膽總管膽汁和膽囊膽汁濃度對主要致病菌大腸埃希菌的殺菌指數(shù)分別高達70.47倍、21.24倍和43.80倍、17.48倍，可作為膽道感染的藥物。增加β內(nèi)酰胺酶抑制劑后的復(fù)合抗生素的殺菌指數(shù)較其單一制劑增加可達20倍，β內(nèi)酰胺酶抑制劑對β內(nèi)酰胺酶水解的抑制作用使抗生素的殺菌效力顯著增強。

    頭孢曲松在膽汁中的濃度也很高，但由于對細(xì)菌的MIC90普遍較高，故殺菌指數(shù)并不太高；相反莫西沙星的膽汁藥物濃度較低，但其對致病菌十分敏感，MIC90很低，對大腸埃希菌的MIC90僅0.5 μg/ml，因而殺菌指數(shù)較大。環(huán)丙沙星由于膽汁濃度和抗菌活性均一般，故殺菌指數(shù)不大。但由于喹諾酮類抗生素具有較長的抗生素后效應(yīng)，達4 h左右，這一特性可能是文獻報道其臨床療效較好的一個重要原因［12］。

    綜上所述，家兔膽汁排泄藥動學(xué)結(jié)果顯示6種抗生素在兔膽汁中均達到并超過有效殺菌濃度，哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松膽汁藥物濃度很高。進一步的臨床研究結(jié)果顯示哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星在膽汁中殺菌效力強。頭孢曲松和環(huán)丙沙星次之。因此，肝膽系統(tǒng)感染時經(jīng)驗用藥可哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦或莫西沙星；同時根據(jù)藥敏結(jié)果和抗生素對致病菌的抗菌活性并結(jié)合臨床調(diào)整使用殺菌效力強的抗生素。

 

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