可提高胰腺癌患者生存率的治療新策略
文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)發(fā)布日期：2025-04-01瀏覽次數(shù)：11 本研究中，體外和體內(nèi)模型表明，腫瘤細胞中NAT10的過表達會增強 PDAC 中的 PNI。ITGB5 mRNA 編碼區(qū)的這種 ac4C 修飾促進了其穩(wěn)定性，進而激活了 ITGB5-pFAK-pSrc 通路?；?CRISPR 的分析進一步證實了 NAT10 介導的 ac4C 修飾在調(diào)節(jié) ITGB5 表達中的關(guān)鍵作用。將靶向 NAT10 和FAK的小分子抑制劑聯(lián)合使用，在體內(nèi)減輕了 PNI。本研究結(jié)果揭示了在胰腺神經(jīng)浸潤中一種此前未被認識的由 ac4C 介導的表觀遺傳機制，并提出了一種新的治療策略，有望提高胰腺導管腺癌患者的生存率。研究背景 01 胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的癌癥，其 5 年總生存率（OS）僅為 13%，情況極為嚴峻。超過 50% 的患者在確診時已處于局部晚期且無法手術(shù)切除，這主要是由于腫瘤對周圍組織的局部侵犯所致。在胰腺導管腺癌中，幾乎 的病例都存在神經(jīng)周圍浸潤（PNI），這是一種獨特的腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移方式，導致不良的臨床結(jié)局。盡管 PNI 在胰腺導管腺癌中極為常見且重要，但與腫瘤微環(huán)境的其他方面相比，其機制仍鮮為人知。癌癥神經(jīng)科學領(lǐng)域的新進展突顯了腫瘤與神經(jīng)之間的相互作用在重塑腫瘤微環(huán)境和促進腫瘤進展方面所起的關(guān)鍵且復雜的作用，為理解腫瘤生物學和開發(fā)潛在的治療干預措施提供了新的視角。在實體瘤中，胰腺導管腺癌的神經(jīng)周圍浸潤發(fā)生率極高，使其成為研究腫瘤細胞對局部神經(jīng)支配重塑的理想模型。了解胰腺神經(jīng)浸潤（PNI）的調(diào)控機制對于制定有效的治療策略以及提高胰腺導管腺癌（PDAC）患者的生存率至關(guān)重要。NAT10 介導的 ITGB5 的 ac4C 修飾促進胰腺導管腺癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移 02 研究人員研究了 NAT10 介導的乙酰化在 PDAC 細胞中的作用。遷移實驗表明，NAT10WT 的過表達，而非 NAT10G641E，增強了 PANC-1 和 MIA PaCa-1 細胞的遷移和侵襲能力。研究人員試圖探究 NAT10-ITGB5 軸在 PDAC 細胞中的功能。為了檢測 PNI 能力，研究人員使用了共培養(yǎng)系統(tǒng)。為了進一步探究 NAT10-ac4C-ITGB5 軸是否能在體內(nèi)促進腫瘤轉(zhuǎn)移，研究人員構(gòu)建了熒光素酶-PANC-1 細胞，并將標記細胞注入嚴重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠的尾靜脈。為了評估雪旺細胞分泌的可溶性L1CAM在NAT10-KD腫瘤細胞中的作用，研究人員收集了人sNF96.2雪旺細胞（SCM）的培養(yǎng)基，并將其與PDAC細胞共培養(yǎng)。研究人員觀察到用SCM處理的PDAC細胞中p-FAK水平升高。這些發(fā)現(xiàn)表明NAT10通過ITGB5表達促進PDAC的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，凸顯了NAT10-ITGB5-粘著斑軸在PDAC進展中的重要性。NAT10 介導的 ac4C 修飾通過 ITGB5 促進遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移研究結(jié)論 03 總之，研究人員證明了腫瘤細胞中的 NAT10 通過介導 mRNA 的 ac4C 修飾來驅(qū)動胰腺導管腺癌（PDAC）中的神經(jīng)周圍浸潤（PNI）進展。本研究深化了對 NAT10 在 PNI 中作用的理解，并證實了一個此前未被重視的治療靶點在改善 PDAC 轉(zhuǎn)移方面的潛力。 
