小小納米囊，大大藥物遞送能力！解析脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用及優(yōu)劣勢

隨著現(xiàn)代藥物遞送技術(shù)的不斷發(fā)展，復雜注射劑（特殊注射制劑）因其獨特的藥物遞送優(yōu)勢，成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點。其中，脂質(zhì)體作為一種重要的復雜注射劑，以其獨特的結(jié)構(gòu)和功能，在藥物遞送中展現(xiàn)出巨大潛力。

本文基于藥融咨詢《基于劑型改良的復雜注射劑分析--脂質(zhì)體篇》報告內(nèi)容，旨在全面分析脂質(zhì)體的定義、分類、臨床應(yīng)用、優(yōu)缺點以及在中國市場的監(jiān)管現(xiàn)狀，以期為企業(yè)/機構(gòu)相關(guān)研究和應(yīng)用提供參考。

一、復雜（特殊）注射制劑的定義及分類

注射為臨床常用的給藥方式之一，相關(guān)藥物遞送平臺（特殊注射劑）的開發(fā)也是近年來的熱點。目前特殊注射劑無官方明確定義，通常認為特殊注射劑包括脂質(zhì)體、微球、膠束、微晶、原位凝膠等，其活性成分在體內(nèi)行為受制劑技術(shù)的影響較大，能夠?qū)崿F(xiàn)如高靶向性、高載荷、低副作用等效果。

脂質(zhì)體（Liposome）：納米顆粒的一種亞型，由疏水尾部和親水頭部構(gòu)成磷脂膜。

微球（Microspheres）：蛋白質(zhì)或合成聚合物組成，在性質(zhì)上是可生物降解的，理想的粒度在1-1000μm。

膠束（Micelles）：由兩親性聚合物自聚集形成的。

微晶（Nanocrystals）：改變晶體大小，從而改變藥物體內(nèi)行為。

原位凝膠（Insitugel）：進入人體之前以溶液形式存在的制劑，但在各種生理條件下會轉(zhuǎn)變?yōu)槟z形式。

二、脂質(zhì)體的定義及分類

脂質(zhì)體，這一由英國血液學家Alec D. Bangham于1961年描述的結(jié)構(gòu)，自20世紀90年代初期起作為藥物載體進入實際應(yīng)用。從結(jié)構(gòu)上看，脂質(zhì)體是由膜狀脂質(zhì)雙分子層包圍著水體積的同心漂流囊泡。雙層脂膜通常由磷脂組成，磷脂含有疏水的尾部和親水的頭部。通過調(diào)整加入脂質(zhì)種類可以調(diào)整脂質(zhì)體的性能。脂質(zhì)體可裝載親水性藥物于內(nèi)部水環(huán)境中，也可將疏水性藥物嵌入脂質(zhì)膜之間或吸附在脂質(zhì)體表面。

脂質(zhì)體分類標準眾多，包括結(jié)構(gòu)特征、結(jié)構(gòu)參數(shù)和尺寸、合成方法、組成成分和載藥量等。根據(jù)組成成分對脂質(zhì)體進行分類，可以分為常規(guī)脂質(zhì)體、融合脂質(zhì)體、陽離子脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、PH.敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體。

按結(jié)構(gòu)分，可以將脂質(zhì)體分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和多囊脂質(zhì)體。根據(jù)脂質(zhì)體粒徑的大小和脂質(zhì)雙層膜數(shù)量，可以將脂質(zhì)體分為：單層脂質(zhì)體(ULVs)、寡層脂質(zhì)體(OLVs)、多層脂質(zhì)體(MLVs)、多囊脂質(zhì)體(MVLs)。

三、脂質(zhì)體作為藥物遞送載體的臨床應(yīng)用

脂質(zhì)體作為基于膽固醇和天然無毒磷脂的球形囊泡，因其生物相容性、適當?shù)某叽缫约捌渚哂锌奢d藥的疏水層和親水層等特性，目前已被認為是高度通用的納米顆粒，可用于生物醫(yī)學中多個領(lǐng)域，特別是對于藥物遞送。

脂質(zhì)體在生物醫(yī)學應(yīng)用中的應(yīng)用

遞送抗腫瘤藥物是脂質(zhì)體被人熟知的運用之一。通過主動靶向策略（基于腫瘤組織生理特點）和被動靶向策略（基于脂質(zhì)體膜表面修飾），脂質(zhì)體可將藥物靶向遞送至腫瘤組織中。

四、脂質(zhì)體作為藥物遞送載體的優(yōu)缺點

1. 脂質(zhì)體的優(yōu)勢：

基于脂質(zhì)體特殊的結(jié)構(gòu)，其有許多有獨特的優(yōu)勢。（1）可裝載水溶性和脂溶性藥物，脂質(zhì)體作為兩親性和非離子結(jié)構(gòu)顆粒，為遞送水溶性和脂溶性藥物提供了的機會。（2）結(jié)構(gòu)框架可調(diào)節(jié)，通過調(diào)整脂質(zhì)體所含脂質(zhì)可控制脂質(zhì)體的滲透性、剛性、尺寸。（3）膜表面可修飾，通過將抗體等分子修飾在脂質(zhì)體表面，可提高靶向、長循環(huán)等性能。

2. 脂質(zhì)體的劣勢：

脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)仍存在一些限制，阻礙了其廣泛的臨床應(yīng)用。重要的障礙歸因于它們的物理和化學穩(wěn)定性。（1）水溶液中溶解性低；（2）部分脂質(zhì)體體內(nèi)環(huán)境半衰期短；（3）生產(chǎn)成本高；（4）脂質(zhì)體體積較大增加靶向難度；（5）裝載藥物的滲漏和融合；（6）磷脂氧化和水解；（7）快速被RES系統(tǒng)識別；（8）某些過敏反應(yīng)。

五、中國對脂質(zhì)體的監(jiān)管現(xiàn)狀--非臨床藥代動力學研究指導原則

脂質(zhì)體藥物非臨床藥代動力學研究的一般原則可參照已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則，如ICHS3A、S3B、M3（R2）等。具有納米藥物屬性的脂質(zhì)體藥物的非臨床藥代動力學研究可參照《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則（試行）》。

《脂質(zhì)體藥物非臨床藥代動力學研究指導原則》

2023年10月，藥品審批中心發(fā)布了《脂質(zhì)體藥物非臨床藥代動力學研究指導原則》，對脂質(zhì)體藥物需要特殊關(guān)注的內(nèi)容提出要求。主要適用于化學藥物脂質(zhì)體產(chǎn)品的非臨床藥代動力學研究，包括創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥。單抗、多肽或小分子等配體修飾形成的主動靶向脂質(zhì)體藥物以及環(huán)境響應(yīng)類脂質(zhì)體藥物情況復雜，指導原則中不包括此類脂質(zhì)體藥物的非臨床藥代動力學研究具體要求，但整體思路和部分共性的非臨床藥代動力學研究可借鑒該指導原則，并根據(jù)品種具體特點進行相應(yīng)的非臨床藥代動力學研究。

整體考慮

在開展脂質(zhì)體藥物的非臨床藥代動力學研究時，應(yīng)注意比較其與對應(yīng)的普通藥物制劑在藥代動力學特征上的異同。一般而言，脂質(zhì)體藥物的藥代動力學特征可能取決于：

（1）包封活性成分的脂質(zhì)體藥物自身的清除

（2）包封的活性成分自脂質(zhì)體中的釋放速率

（3）未包封活性成分的清除和代謝

（4）脂質(zhì)體藥物的分布（器官和/或組織分布的變化以及分布的活性成分的量）

（5）脂質(zhì)體或活性成分與血漿或血清蛋白、血細胞或血管內(nèi)皮的相互作用等

六、中國對脂質(zhì)體的監(jiān)管現(xiàn)狀--質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則

脂質(zhì)體藥物質(zhì)量控制研究中涉及的一般性要求可參照已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。具有納米藥物屬性的脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量控制研究可參照《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則（試行）》。

2023年10月，藥品審批中心發(fā)布了《脂質(zhì)體藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則》。指導原則主要適用于化學藥物脂質(zhì)體產(chǎn)品的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制，包括創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥。

《脂質(zhì)體藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則》

另外，部分脂質(zhì)體仿制藥可參考個藥指南（如適用）。該指導原則暫不包括單抗、多肽或小分子等配體修飾形成的主動靶向脂質(zhì)體藥物以及環(huán)境響應(yīng)類脂質(zhì)體藥物，但整體思路和部分共性的質(zhì)量研究可借鑒該指導原則。

整體思路

脂質(zhì)體藥物質(zhì)量控制的整體思路是基于藥物評價的風險評估策略和從研發(fā)、生產(chǎn)到使用的全過程質(zhì)量控制策略?；陲L險評估的質(zhì)量控制研究應(yīng)關(guān)注脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量特性對藥物的安全性和有效性的影響，重點包括以下幾方面：

（1）脂質(zhì)體藥物的類型、劑型、給藥途徑、臨床應(yīng)用方式和治療目的等；

（2）脂質(zhì)體藥物的組成、結(jié)構(gòu)形態(tài)和完整性；

（3）脂質(zhì)體藥物的粒徑及其分布、表面電荷、包封率和相變溫度；

（4）脂質(zhì)體藥物的釋藥行為；

（5）脂質(zhì)體藥物特殊的表面性質(zhì)；

（6）脂質(zhì)體藥物的穩(wěn)定性；

（7）脂質(zhì)體藥物表征方法的準確性和適用性。

七、美國對脂質(zhì)體的監(jiān)管現(xiàn)狀--FDA行業(yè)指導

2015 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《脂質(zhì)藥品：化學、生產(chǎn)和控制；人類藥代動力學和生物利用度；標簽文件》(Liposome Drug Products: Chemistry， Manufacturing， and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation)，進一步促進脂質(zhì)體仿制藥的開發(fā)。

其中討論了申請人應(yīng)在藥物評價與研究中心(CDER)審查的脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品的新藥申請(NDA)或簡略新藥申請(ANDA)中提交哪些類型的信息。該指南沒有針對根據(jù)生物制品許可申請(BLA)上市的脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品提出具體建議，但本指南中描述的許多科學原則可能也適用于這些產(chǎn)品。討論涉及脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品的以下主題：

1. 化學、制造和控制(CMC)

(1）描述和組成

(2）物理化學性質(zhì)

(3）關(guān)鍵質(zhì)量屬性

(4）制造過程和過程控制的描述

(5）脂質(zhì)成分的控制

(6）藥品規(guī)格

(7）穩(wěn)定性

(8）制造批準后的變更

2. 人體藥代動力學：生物利用度和生物等效性

(1）臨床藥理學研究

(2）生物藥劑學

(3）標簽

結(jié)語：

脂質(zhì)體作為復雜注射劑中的重要一員，在藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。通過對其定義、分類、臨床應(yīng)用、優(yōu)缺點以及監(jiān)管現(xiàn)狀的全面分析，我們可以看到脂質(zhì)體在藥物遞送中的獨特優(yōu)勢和挑戰(zhàn)。未來，隨著技術(shù)的不斷進步和研究的深入，相信脂質(zhì)體將在藥物遞送領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用，為患者帶來更多福音。