IL-17與Th17細(xì)胞：從免疫衛(wèi)士到疾病靶點(diǎn)

-01-導(dǎo)讀

1989年，Th1和Th2細(xì)胞的二分法奠定了T細(xì)胞研究的基石。然而，2005年，董晨教授與Casey Weaver團(tuán)隊(duì)在《自然·免疫學(xué)》上的突破性研究，揭示了第三類T細(xì)胞亞群——Th17細(xì)胞，其以分泌IL-17為標(biāo)志，改寫了免疫學(xué)教科書。這一發(fā)現(xiàn)源于對(duì)自身免疫性疾病機(jī)制的追問：為何阻斷Th1/Th2通路后，炎癥仍持續(xù)存在？  

Th17細(xì)胞的命名源于其核心產(chǎn)物IL-17，而后續(xù)研究進(jìn)一步明確了其分化路徑：IL-6、TGF-β和IL-23等因子協(xié)同調(diào)控，驅(qū)動(dòng)RORγt轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，形成具有獨(dú)特功能的Th17細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了傳統(tǒng)理論無法覆蓋的炎癥機(jī)制，更為藥物研發(fā)開辟了新方向。  

-02-IL-17的生物學(xué)作用：雙刃劍的免疫調(diào)控

IL-17家族包括六個(gè)成員（IL-17A至IL-17F），它們通過IL-17受體（IL-17 Ra至IL-17 Re）介導(dǎo)其生物學(xué)功能。Th17細(xì)胞通過分泌IL-17A/F、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子，構(gòu)建了復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。

1. 促炎與免疫防御

激活炎癥反應(yīng)：IL-17通過結(jié)合受體IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信號(hào)通路，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌IL-6、TNF-α、趨化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞至感染或損傷部位，清除胞外病原體（如細(xì)菌、真菌）。

抗微生物屏障：促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌抗菌肽（β-防御素、S100蛋白等），增強(qiáng)皮膚、黏膜等物理屏障功能，抵御念珠菌、金黃色葡萄球菌等侵襲。

2. 組織修復(fù)與穩(wěn)態(tài)維持

促進(jìn)上皮再生：通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和傷口愈合相關(guān)因子（如IL-22），加速皮膚、腸道等組織損傷修復(fù)。

維持腸道穩(wěn)態(tài)：與IL-22協(xié)同調(diào)節(jié)腸道杯狀細(xì)胞分泌黏液，保護(hù)腸道屏障完整性，防止病原體入侵。

3. 免疫調(diào)節(jié)與病理?yè)p傷

協(xié)同其他炎癥因子：與TNF-α、IL-1β等協(xié)同放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在自身免疫?。ㄣy屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）中驅(qū)動(dòng)慢性組織破壞。

介導(dǎo)骨代謝失衡：刺激破骨細(xì)胞分化和骨吸收，導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕和銀屑病關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)破壞。

動(dòng)態(tài)可塑性：Th17細(xì)胞在慢性炎癥中可轉(zhuǎn)化為促炎的Th1樣細(xì)胞，或分化為調(diào)節(jié)性Th17（分泌IL-10），影響疾病進(jìn)展或緩解。

4. 腫瘤微環(huán)境調(diào)控

雙重作用：在部分腫瘤中，IL-17促進(jìn)血管生成（通過VEGF）和免疫抑制性微環(huán)境形成；但在特定情況下（如結(jié)腸癌），IL-17也可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。 

-03-IL-17在自身免疫疾病中的作用

炎癥性皮膚和關(guān)節(jié)疾病

IL-17在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的病理學(xué)中具有的作用。IL-17Ra或其啟動(dòng)子中增強(qiáng)IL-17應(yīng)答的SNP已被確定為銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎的風(fēng)險(xiǎn)因素。在銀屑病皮膚病變的真皮中發(fā)現(xiàn)TH17細(xì)胞，并在識(shí)別CD1a呈遞的自身脂質(zhì)抗原后介導(dǎo)小鼠和人類的皮膚炎癥。此外，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)具有組織駐留表型的產(chǎn)生IL-17的CD8+T細(xì)胞。

一系列靶向IL-23/IL-17途徑的治療已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。臨床試驗(yàn)表明，靶向IL-12p40（ustekinumab）、IL-17A（secukinumab和ixekizumab）、IL-17A和IL-17F（bimekizumab）、IL-17RA（brodalumab）和IL-23（guselkumab, tildrakizumab和risankizumab）對(duì)中重度銀屑病的治療有效。靶向IL-23/IL-17途徑的療法對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎也有效。

MS和EAE

關(guān)于TH17細(xì)胞和IL-17在自身免疫疾病中的致病作用的許多初步發(fā)現(xiàn)是在多發(fā)性硬化癥（MS）的EAE小鼠模型中獲得的。研究提供了令人信服的證據(jù)，證明IL-17是EAE中的關(guān)鍵致病細(xì)胞因子，也是MS中的主要藥物靶點(diǎn)。

在EAE模型中，由IL-23和IL-1β或IL-18驅(qū)動(dòng)的TH17細(xì)胞是介導(dǎo)病理學(xué)的關(guān)鍵T細(xì)胞群。在EAE早期，共表達(dá)αβ和γδTCR的T細(xì)胞被招募到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些高度活化的T細(xì)胞通過提供IL-17而充當(dāng)炎癥反應(yīng)的初始觸發(fā)器。

然而，也有人認(rèn)為IL-17在EAE中不起主要作用。因?yàn)?，在EAE的復(fù)發(fā)-緩解模型中，當(dāng)在疾病誘導(dǎo)時(shí)或復(fù)發(fā)前給予抗IL-17單克隆抗體時(shí)，其治療可減輕疾病，但在疾病高峰時(shí)卻幾乎沒有效果。但是，這并不排斥IL-17可以作為MS的重要藥物靶點(diǎn)，阻斷IL-17通路可能抑制TH17細(xì)胞和γδT17細(xì)胞的誘導(dǎo)或再激活，這可能是預(yù)防MS患者復(fù)發(fā)的有效方法。

炎癥性腸病

活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的血清和炎癥粘膜中IL-17的表達(dá)增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同義SNP與克羅恩病相關(guān)。對(duì)結(jié)腸炎小鼠模型的研究表明，由TH17細(xì)胞和/或ILC產(chǎn)生的IL-17在慢性腸道炎癥中起著關(guān)鍵作用。

這些研究導(dǎo)致了IL-17和IL-23靶向治療炎癥性腸?。↖BD）的臨床試驗(yàn)，ustekinumab已被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的臨床試驗(yàn)導(dǎo)致了念珠菌感染增強(qiáng)和腸道炎癥增加。雖然IL-17和TH17細(xì)胞可以引起炎癥，從而損害腸道粘膜，但I(xiàn)L-17與IL-22在限制腸道真菌和細(xì)菌感染方面也起到保護(hù)作用。

其他自身免疫和炎癥性疾病

對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL-17在病理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。

此外，Th17細(xì)胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17細(xì)胞在1型糖尿病患者的血液中擴(kuò)增，IL-17增強(qiáng)人類胰島細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。用抗IL-17單克隆抗體或重組IL-25（抑制Th17細(xì)胞）治療可減輕疾病?？笽L-12p40和抗IL-17單克隆抗體的臨床試驗(yàn)正在1型糖尿病病人中進(jìn)行。

此外，有證據(jù)表明IL-17在其他自身免疫性疾病中也發(fā)揮作用，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

-04-IL-17靶向藥物的開發(fā)現(xiàn)狀

截至2025年，全球已獲批的IL-17靶向藥物主要包括以下五類：

司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab）（諾華）：獲批的IL-17A單抗（2015年），2020年銷售額突破40億美元，覆蓋銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）及化膿性汗腺炎（HS）。

依奇珠單抗（Ixekizumab）（禮來）：2016年獲批，優(yōu)勢(shì)在于高親和力結(jié)合IL-17A，對(duì)難治性銀屑病皮損清除率（PASI 100）達(dá)44%。

布羅達(dá)單抗（Brodalumab）（安進(jìn)/阿斯利康）：靶向IL-17RA受體，阻斷IL-17A/F/C/E信號(hào)，2017年獲批用于銀屑病，對(duì)重度患者PASI 75應(yīng)答率達(dá)83%。

比美吉珠單抗（Bimekizumab）（優(yōu)時(shí)比）：同時(shí)中和IL-17A和IL-17F，2022年獲批，臨床數(shù)據(jù)顯示其對(duì)銀屑病的PASI 90應(yīng)答率高達(dá)91%。

Netakimab（俄羅斯Biocad）：針對(duì)IL-17A，在中東歐市場(chǎng)占據(jù)一定份額。

國(guó)內(nèi)方面，在研IL-17管線已逾50個(gè)，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。目前就開發(fā)進(jìn)度來看，恒瑞和智翔穩(wěn)居第一梯隊(duì)。2020年5月，創(chuàng)響生物以首付款和里程碑付款總計(jì)2.25億美元的價(jià)格獲得Izokibep在大中華區(qū)、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，以及在日本以外的亞太地區(qū)進(jìn)行臨床開發(fā)的權(quán)利。

-05-結(jié)語：解碼免疫，點(diǎn)亮希望

產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞在對(duì)真菌、細(xì)菌以及病毒和寄生蟲的免疫中起著關(guān)鍵的保護(hù)作用，但也可以介導(dǎo)破壞性的感染相關(guān)免疫病理學(xué)，或者通過遺傳和環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致自身免疫或其他慢性炎癥疾病的發(fā)展。目前，針對(duì)IL-17/IL-17R途徑的治療藥物都是單克隆抗體。一些表現(xiàn)出明顯的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治療IBD患者時(shí)腸道炎癥加重，用Brodalumab治療的銀屑病患者有自殺念頭，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。由于IL-17在保護(hù)性免疫和破壞性炎癥中的雙重作用，另一種更具針對(duì)性的方法可能是利用宿主的天然免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，選擇性抑制IL-17對(duì)自身抗原或特定病變組織的反應(yīng)。選擇性誘導(dǎo)Treg細(xì)胞或用體外擴(kuò)增的Treg細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到了證明，盡管尚未在人類臨床試驗(yàn)中取得重大成功，但它們可能為治療人類自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。