垃圾DNA的斷裂和修復(fù)會(huì)影響身體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)

在此之前，占基因組DNA 98%的垃圾DNA的修復(fù)在很大程度上被科學(xué)家們所忽視，但是這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，垃圾DNA比以前認(rèn)為的更容易受到氧化基因組損傷的破壞。這對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生有著至關(guān)重要的影響。

這些作者還確定了如何形成和修復(fù)氧化性斷裂的途徑。修復(fù)這些垃圾DNA的斷裂對(duì)產(chǎn)生保護(hù)我們免受疾病的蛋白至關(guān)重要。具體而言，他們發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子通過(guò)一種由蛋白NuMA（也稱為NUMA1）介導(dǎo)的過(guò)程免受氧化損傷。NuMA在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)周圍約100bp處表現(xiàn)出基因組占有率。它與RNA聚合酶II的起始形式、暫停釋放因子（pause-release factor）和諸如TDP1之類的單鏈斷裂修復(fù)（SSBR）組分結(jié)合。在氧化損傷后，這種結(jié)合在染色質(zhì)上增加了，NuMA促進(jìn)了TDP1在受損染色質(zhì)上的富集。剔除NuMA會(huì)增加啟動(dòng)子的氧化損傷。NuMA通過(guò)限制RNA聚合酶II的聚ADP-核糖基化來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，增加它的可用性并從啟動(dòng)子的暫停中釋放。新生RNA的代謝標(biāo)記確定了依賴NuMA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的基因，包括即時(shí)早期反應(yīng)基因。

氧化應(yīng)激是細(xì)胞代謝的一個(gè)不可避免的結(jié)果，可以受到飲食、生活方式和環(huán)境等因素的影響。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，氧化應(yīng)激會(huì)對(duì)身體的細(xì)胞、蛋白和DNA造成損害，加快衰老過(guò)程，并促進(jìn)諸如癡呆之類的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生。

這些作者希望這項(xiàng)新的研究能夠?yàn)殚_(kāi)展進(jìn)一步的研究鋪平道路，從而可能有助于加快疾病生物標(biāo)志物的檢測(cè)，并允許進(jìn)行早期干預(yù)，以幫助防止那些攜帶相關(guān)基因的人發(fā)生或發(fā)展神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。

論文通訊作者、謝菲爾德大學(xué)分子醫(yī)學(xué)主任Sherif El-Khamisy教授說(shuō)：“修復(fù)看不見(jiàn)的非編碼基因組中的DNA斷裂的意義將開(kāi)辟一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，包括治療干預(yù)的新靶標(biāo)和生物標(biāo)志物。通過(guò)在治療上靶向該途徑的組分，它可能有助于我們推遲或治療諸如癡呆之類的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在此之前，對(duì)垃圾DNA的修復(fù)大體上被人們忽視了，但是我們的研究表明，它可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病和進(jìn)展有重要影響。這項(xiàng)新的研究還表明，它可能對(duì)使癌癥治療更加有效有影響?！?/span>

“這項(xiàng)新的研究很重要，因?yàn)樗鼮槟軌虼_定新的藥物以防止多種疾病同時(shí)產(chǎn)生并提高老年人的恢復(fù)能力鋪平了道路?！?/span>

這項(xiàng)新的研究也可能對(duì)新的癌癥治療產(chǎn)生重要影響，因?yàn)檫@些作者認(rèn)為，抑制該途徑的一個(gè)關(guān)鍵組分（NuMA）的活性可能有助于阻止不分裂的難以治療的休眠癌細(xì)胞的生存。

未來(lái)的研究預(yù)計(jì)將圍繞與患者合作，探究與該途徑相關(guān)的致病變體，并與行業(yè)合作開(kāi)發(fā)治療性干預(yù)措施以幫助那些患有常見(jiàn)神經(jīng)疾病的人，比如癡呆、阿爾茨海默病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和亨廷頓舞蹈病。