垃圾DNA的斷裂和修復會影響身體對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護

在此之前，占基因組DNA 98%的垃圾DNA的修復在很大程度上被科學家們所忽視，但是這項新的研究發(fā)現(xiàn)，垃圾DNA比以前認為的更容易受到氧化基因組損傷的破壞。這對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生有著至關重要的影響。

這些作者還確定了如何形成和修復氧化性斷裂的途徑。修復這些垃圾DNA的斷裂對產(chǎn)生保護我們免受疾病的蛋白至關重要。具體而言，他們發(fā)現(xiàn)啟動子通過一種由蛋白NuMA（也稱為NUMA1）介導的過程免受氧化損傷。NuMA在轉(zhuǎn)錄起始點周圍約100bp處表現(xiàn)出基因組占有率。它與RNA聚合酶II的起始形式、暫停釋放因子（pause-release factor）和諸如TDP1之類的單鏈斷裂修復（SSBR）組分結(jié)合。在氧化損傷后，這種結(jié)合在染色質(zhì)上增加了，NuMA促進了TDP1在受損染色質(zhì)上的富集。剔除NuMA會增加啟動子的氧化損傷。NuMA通過限制RNA聚合酶II的聚ADP-核糖基化來促進轉(zhuǎn)錄，增加它的可用性并從啟動子的暫停中釋放。新生RNA的代謝標記確定了依賴NuMA進行轉(zhuǎn)錄的基因，包括即時早期反應基因。

氧化應激是細胞代謝的一個不可避免的結(jié)果，可以受到飲食、生活方式和環(huán)境等因素的影響。從長遠來看，氧化應激會對身體的細胞、蛋白和DNA造成損害，加快衰老過程，并促進諸如癡呆之類的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生。

這些作者希望這項新的研究能夠為開展進一步的研究鋪平道路，從而可能有助于加快疾病生物標志物的檢測，并允許進行早期干預，以幫助防止那些攜帶相關基因的人發(fā)生或發(fā)展神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病和運動神經(jīng)元疾病。

論文通訊作者、謝菲爾德大學分子醫(yī)學主任Sherif El-Khamisy教授說：“修復看不見的非編碼基因組中的DNA斷裂的意義將開辟一個全新的研究領域，包括治療干預的新靶標和生物標志物。通過在治療上靶向該途徑的組分，它可能有助于我們推遲或治療諸如癡呆之類的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在此之前，對垃圾DNA的修復大體上被人們忽視了，但是我們的研究表明，它可能對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病和進展有重要影響。這項新的研究還表明，它可能對使癌癥治療更加有效有影響?！?/span>

“這項新的研究很重要，因為它為能夠確定新的藥物以防止多種疾病同時產(chǎn)生并提高老年人的恢復能力鋪平了道路?！?/span>

這項新的研究也可能對新的癌癥治療產(chǎn)生重要影響，因為這些作者認為，抑制該途徑的一個關鍵組分（NuMA）的活性可能有助于阻止不分裂的難以治療的休眠癌細胞的生存。

未來的研究預計將圍繞與患者合作，探究與該途徑相關的致病變體，并與行業(yè)合作開發(fā)治療性干預措施以幫助那些患有常見神經(jīng)疾病的人，比如癡呆、阿爾茨海默病、運動神經(jīng)元疾病和亨廷頓舞蹈病。