CD19和CD22 CAR-T聯(lián)合治療異基因移植后復(fù)發(fā)B急淋

該研究表明，對(duì)于預(yù)后極差的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）后復(fù)發(fā)的急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者，CD19和CD22 CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療極大地改善了該組患者的長(zhǎng)期生存率，5年總生存（OS）率達(dá)到75%，無(wú)事件生存（EFS）率達(dá)到50%。

 研究背景 在嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法時(shí)代之前，allo-HCT后復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者預(yù)后極差。兒童ALL患者的3年OS率為15%，成人ALL患者的5年OS率為8±1%。 

童春容、劉雙又主任團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道過(guò)一項(xiàng)關(guān)于CD19和CD22 CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療allo-HCT后復(fù)發(fā)B-ALL的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在觀察該類(lèi)患者接受CD19和CD22 CAR-T聯(lián)合治療的療效。

該項(xiàng)試驗(yàn)納入了27例兒童和成人患者，CD19 CAR-T細(xì)胞治療的完全緩解（CR）率為85%（23/27）；隨后，21例患者接受了后續(xù)CD22 CAR-T細(xì)胞治療，18個(gè)月的EFS率和OS率分別為67.5%和88.5%。本次Haematologica雜志在線發(fā)表的文章中，更新了這些患者的5年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。

 研究方法 該研究共納入30例allo-HCT后復(fù)發(fā)的B-ALL患者，除了之前報(bào)告的27例患者，還納入了另外3例伴有微小殘留病（MRD）復(fù)發(fā)的患者（這3例患者不符合入組條件，但在同一時(shí)期按照相同方案接受了CD19和CD22 CAR-T細(xì)胞治療），中位年齡20.5（1.6-55）歲。30例患者都接受了第一次CD19 CAR-T細(xì)胞治療，其中24例接受了第二次CD22 CAR-T細(xì)胞治療，兩次細(xì)胞輸注的間隔時(shí)間為1.5-6.5個(gè)月。CAR-T細(xì)胞采用編碼包含CD3ζ和4-1BB的二代CAR的慢病毒載體轉(zhuǎn)染制備。第一次CD19 CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)間為2017年12月至2019年10月，一次隨訪的截止日期為2023年12月31日。 

研究結(jié)果 3例MRD復(fù)發(fā)患者在第一次CD19 CAR-T細(xì)胞治療后達(dá)到MRD陰性的完全緩解（CR），并接受了后續(xù)CD22 CAR-T細(xì)胞治療。24例接受CD19和CD22 CAR-T細(xì)胞治療的患者中，中位隨訪64.4個(gè)月（50.6~68.6個(gè)月），12例患者持續(xù)完全緩解，其中11例患者CD19 CAR-T細(xì)胞治療后持續(xù)緩解，1例患者接受第二次CD22 CAR-T細(xì)胞治療后持續(xù)緩解；其他12例患者復(fù)發(fā)，其中一半的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在細(xì)胞輸注后的12個(gè)月內(nèi)，3例（3/12，25%）為晚期復(fù)發(fā)（細(xì)胞輸注后2年以上），分別為28.3個(gè)月、33.5個(gè)月和50.3個(gè)月。12例復(fù)發(fā)患者中，6例死于疾病進(jìn)展，6例在接受其他療法治療后存活。Kaplan-Meier生存分析顯示，3年EFS率和OS率分別為54%（95% CI, 33-71）和79%（95% CI, 57-91），5年EFS率和OS率分別為50%（95% CI, 29-68）和75%（95% CI, 53-88）。 

 6例未接受CD22 CAR-T細(xì)胞治療的患者中，4例死亡，2例仍然存活。所有30例意向治療患者（包括未接受二次CD22 CAR-T細(xì)胞治療的6例患者）的3年EFS率和OS率分別為50%(95% CI, 31-66）和70%(95% CI, 50-83），5年EFS率和OS率分別為46%(95% CI, 28-63）和67%(95% CI, 47-80）。 

 每次細(xì)胞輸注后，1個(gè)月評(píng)估時(shí)血細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢復(fù)的CR/PR患者的血細(xì)胞在中位2個(gè)月（1.3-6.7）恢復(fù)。11例患者在CAR-T細(xì)胞治療2年內(nèi)出現(xiàn)13次嚴(yán)重感染（根據(jù)CTCAE分級(jí)5.0版，≥3級(jí)），其中11次肺部感染（3級(jí)10例，4級(jí)1例）和2次由水痘-帶狀皰疹病毒引起的皮膚感染（3級(jí)）；大多數(shù)感染（84.6%，11/13）發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后的1年內(nèi)。 

移植物抗宿主病（GVHD）也是HCT后患者CAR-T細(xì)胞治療后的不良反應(yīng)。6例患者發(fā)生了CAR-T相關(guān)GVHD（4例在細(xì)胞輸注前就伴有慢性GVHD，2例沒(méi)有GVHD）。我們的數(shù)據(jù)表明，半相合移植和既往已存在慢性GVHD的患者可能發(fā)生更多和更嚴(yán)重的CAR-T相關(guān)GVHD，這需要臨床醫(yī)生更多的關(guān)注。 

總結(jié) 該項(xiàng)研究表明，對(duì)于既往傳統(tǒng)治療預(yù)后極差的allo-HCT后復(fù)發(fā)B-ALL患者，CD19和CD22 CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療的5年OS率為75%，EFS率為50%，改善了患者的長(zhǎng)期生存率，這可能是這類(lèi)患者的一種有效治療方法。 

研究者說(shuō) 劉雙又主任：CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)B-ALL的近期療效非常好，初次使用CD19 CAR-T治療的患者CR率可達(dá)80~90%，但在隨后的隨訪中，大部分患者會(huì)再次復(fù)發(fā)。為了減少?gòu)?fù)發(fā)，使患者得到更長(zhǎng)時(shí)間的完全緩解，我們?cè)谝浦埠髲?fù)發(fā)B-ALL患者中，加用了CD22 CAR-T作為CD19 CAR-T之后的鞏固治療。目前的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，這種不同靶點(diǎn)CAR-T的聯(lián)合治療使50%的患者達(dá)到了5年無(wú)病長(zhǎng)生存，這是非常不錯(cuò)的結(jié)果。即使2次CAR-T后復(fù)發(fā)的患者，我們采用再次CAR-T或抗體或化療后橋接二次移植的治療方案，又可以使大部分患者得到長(zhǎng)期生存，本文中5例二次移植后的患者自復(fù)發(fā)后又存活了22.9~59.6個(gè)月。