研究結果表明，ADAM17通過上調TRAF3/TAK1/MAPKs信號傳導，作為阿霉素誘導的心肌細胞凋亡、心臟重塑和功能障礙的正調節(jié)因子。因此，靶向ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs信號轉導在治療阿霉素誘導的心臟毒性方面，具有廣闊的潛力。

關于阿霉素誘導的心肌病

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阿霉素作為一種常用的蒽環(huán)類藥物，由于其高療效，已成為多種癌癥化療的基石。接受阿霉素化療的患者血清TNF-α水平升高，接受阿霉素治療的小鼠心肌中TNF-α表達也升高。已經(jīng)證實，TNF-α可以刺激幾種促凋亡蛋白的表達，如Bax，從而促進心肌細胞凋亡。

TAK1，鑒定為絲裂原活化蛋白激酶（MAP3K），被許多信號分子激活，包括TGF-β、TNF-α和白細胞介素-1（IL-1）。先前的研究指出，TRAF3通過與TAK1相互作用并增強TAK1磷酸化和激活，成為缺血性卒中的潛在治療靶點。TRAF3已被證明可通過TAK1依賴性激活JNK和NF-κB通路，促進肝損傷和炎癥?；谏鲜隹茖W問題，團隊假設心肌細胞ADAM17通過調節(jié)TRAF3-TAK1-MAPKs通路加重阿霉素誘導的心肌細胞凋亡，抑制ADAM17可能改善阿霉素誘導的心肌病，而不影響阿霉素的抗腫瘤作用。在本研究中，這一假設通過許多體內和體外實驗進行了驗證。

ADAM17通過在體內和體外激活TAK1和JNK/P38 MAPK/ERK信號傳導，參與阿霉素誘導的心肌病

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團隊首先證明，小鼠阿霉素處理后，TAK1 、 JNK 、 P38 MAPK和ERK信號被激活。然而，A17α-MHCKO與A17相比，用阿霉素處理的小鼠顯示心肌中TAK1 、 JNK 、 P38 MAPK和ERK的激活減弱。同樣，在用阿霉素處理的NRCM中TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK的磷酸化蛋白表達增加，而在ADAM17敲低后用阿霉素處理的NRCM中，這些蛋白表達水平下調。與AAV9-oeNC + DOX組相比，AAV9-oeA17+DOX組TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK磷酸化蛋白的表達進一步增加，表明ADAM17通過激活TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK信號通路，促進心肌細胞凋亡。此外，ADAM17過表達后，與NC+DOX組相比，oeA17+DOX組的TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK信號轉導進一步被激活。這些結果表明，ADAM17缺陷消除了阿霉素誘導的TAK1和MAPKs通路激活；而ADAM17過表達通過在體內和體外激活TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK通路，促進阿霉素誘導的心肌細胞凋亡。

ADAM17缺乏對阿霉素誘導的心肌病發(fā)揮心臟保護作用，而不影響阿霉素的抗腫瘤效率

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超聲心動圖結果顯示，^α-MHCKO荷瘤小鼠A17中LVEF和LVFS的值，高于^FL/FL荷瘤小鼠。相對于生理鹽水組，阿霉素治療減少了黑色素瘤的體積和重量，降低了LVEF和LVFS。^FL/FL荷瘤小鼠和用阿霉素治療的^α-MHCKO荷瘤小鼠，A17之間的腫瘤大小沒有差異。^α-MHCKO荷瘤小鼠A17中LVEF和LVFS的值，高于^FL/FL荷瘤小鼠。這些結果表明，心肌細胞ADAM17缺乏，對阿霉素誘導的心肌病發(fā)揮心臟保護作用，而不影響阿霉素的抗腫瘤作用。

總結

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1. ADAM17在心肌病治療中的潛力：研究表明ADAM17在阿霉素誘導的心肌病發(fā)病機制中起關鍵作用，提供了潛在的治療靶點。

2. ADAM17在心肌病中的表達：ADAM17在擴張型和肥厚型梗阻性心肌病患者心肌組織中的表達升高。

3. ADAM17作為治療靶點的驗證：研究驗證了ADAM17作為心臟保護靶點的潛力，且不影響阿霉素的抗腫瘤作用。

4. 治療潛力：研究結果表明，靶向ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs信號轉導在治療阿霉素誘導的心臟毒性方面具有潛力。