聚乙二醇干擾素α停藥后的HBsAg清除率隨觀察時(shí)間遞增

獲得HBsAg清除可極大改善患者遠(yuǎn)期結(jié)局，減少肝臟疾病進(jìn)展和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明慢乙肝患者聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療停藥后能獲得長(zhǎng)期受益。近日，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭琦、陳靖教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究系統(tǒng)地評(píng)估PegIFNα停藥后HBsAg清除率及其影響因素，結(jié)果顯示慢乙肝患者在停用PegIFNα后的1-5年內(nèi)HBsAg清除率呈遞增趨勢(shì)。

研究方法：

在PubMed、Emba[x]se、Web of Science和Cochrane 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索時(shí)間截至2023年6月14日。本系統(tǒng)綜述結(jié)合了me[x]ta回歸和網(wǎng)狀me[x]ta分析，通過(guò)單變量me[x]ta回歸探討異質(zhì)性的來(lái)源。采用頻率學(xué)網(wǎng)狀薈萃分析比較不同的PegIFNα治療策略的療效。

主要結(jié)局： PegIFNα停藥后至少隨訪24周的CHB患者的HBsAg檢測(cè)結(jié)果為陰性，且不存在抗-HBs。

次要結(jié)局： PegIFNα停藥后至少隨訪24周的CHB患者的HBsAg清除且存在抗-HBs。

PegIFNα治療策略：

PegIFNα單藥治療：PegIFNα治療24、48或96周，不使用核苷（酸）類似物（NAs）。

NAs轉(zhuǎn)換到PegIFNα治療：4周恩替卡韋（ETV）或阿德福韋（ADV）治療，在NAs停藥前進(jìn)行2周的NAs和PegIFNα聯(lián)合治療，PegIFNα單藥治療46周。

PegIFNα聯(lián)合治療：初治患者或PegIFNα治療前抗病毒治療停止至少6個(gè)月的患者，PegIFNα與拉米夫定（LAM）、ETV、ADV、替諾福韋（TDF）或利巴韋林初始聯(lián)合治療48或96周。

納入研究及受試者的特征

納入53項(xiàng)研究，31項(xiàng)研究來(lái)自中國(guó)(其中5項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣，1項(xiàng)來(lái)自香港），8項(xiàng)研究來(lái)自荷蘭，4項(xiàng)來(lái)自法國(guó)，其他10項(xiàng)研究分別來(lái)自加拿大、意大利、羅馬尼亞、斯洛伐克、韓國(guó)、泰國(guó)、土耳其和美國(guó)。21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和32項(xiàng)觀察性研究。平均年齡為23.8歲~48歲。男性占33-88%。HBeAg陽(yáng)性（5665例）患者約占接受PegIFNα治療患者的61%。21項(xiàng)研究（3089例）為初治患者。超過(guò)95%（9338例）患者接受了至少48周的PegIFNα治療。所有患者在PegIFNα停藥后隨訪至少24周。

研究結(jié)果

1. PegIFNα停藥后1、3、5年的HBsAg清除率呈遞增趨勢(shì)

在50項(xiàng)研究的8650名CHB患者中，隨訪超10532人-年，672例患者在PegIFNα停藥后24周至7.6年后獲得了HBsAg清除，年HBsAg清除率為6.9%（95%CI 5.10-9.31）。PegIFNα 停藥后1年、3年和5年HBsAg清除率分別為7.4%（95% CI 5.23-9.93）、9.9%（95% CI 4.91-16.27）和13.0% (95% CI 10.07-16.11）。

6481名CHB患者（隨訪超過(guò)6666人-年），在PegIFNα停藥后24周至7.6年的隨訪中，報(bào)告了321例獲得了HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為4.7%（95%CI 2.94-7.42）。PegIFNα停藥后1年、3年和5年HBsAg血清轉(zhuǎn)換率分別為6.6% (95% CI 4.37-9.24）、 4.7% (95% CI 2.74-7.15）和7.8% (95% CI 4.93-11.09）。

2. 基線HBsAg、HBeAg狀態(tài)和PegIFNα治療方案是HBsAg清除的影響因素

單因素me[x]ta回歸分析評(píng)估了基線HBsAg、HBeAg狀態(tài)、PegIFNα治療方案、年齡、性別、ALT、HBV DNA、國(guó)家、隨訪時(shí)間和研究類型對(duì)PegIFNα療效的影響。基線HBsAg、HBeAg狀態(tài)和PegIFNα治療方案是HBsAg清除率異質(zhì)性的主要來(lái)源。進(jìn)一步對(duì)比HBsAg清除組與HBsAg未清除組的基線特征，發(fā)現(xiàn)HBsAg清除組的基線HBsAg水平更低（3.11 log10 IU/mL vs. 3.84 log10 IU/mL; P < 0.046; I2 = 64.8%）。而基線年齡、性別、HBeAg陽(yáng)性比例、HBV DNA和ALT水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3. PegIFNα聯(lián)合TDF治療可能是實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的佳方案

13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包含12種干預(yù)方式）構(gòu)建的HBsAg清除療效的網(wǎng)狀圖。不同PegIFNα治療策略直接比較，聯(lián)合治療方式中僅接受PegIFNα聯(lián)合TDF（治療48周）較PegIFNα單藥（治療48周）患者獲得HBsAg清除的幾率更高（OR，3.62， 95%CI 1.31-10.03；P = 0.013）。根據(jù)SUCRA評(píng)分，PegIFNα聯(lián)合ADV治療48周（SUCRA 83.4%）或96周（SUCRA 79.6%），PegIFNα聯(lián)合TDF治療48周（SUCRA 77.2%）獲得HBsAg清除的幾率高。PegIFNα聯(lián)合TDF治療48周是實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的有效干預(yù)措施（SUCRA 81.9%）。

肝霖君有話說(shuō)：

干擾素α具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)雙重功能，免疫應(yīng)答有延遲效應(yīng)，因此停用干擾素α后，患者仍可能獲得持久的免疫應(yīng)答。既往研究表明PegIFNα療程停藥后長(zhǎng)期隨訪期間的延遲應(yīng)答佳（相關(guān)鏈接一），本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與me[x]ta分析全面系統(tǒng)的匯總了現(xiàn)有研究，證實(shí)在停用PegIFNα后的1-5年內(nèi)HBsAg清除率呈遞增趨勢(shì)。另外既往研究表明干擾素α停藥后HBsAg清除在長(zhǎng)期隨訪期間的持久性佳、且肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低（相關(guān)鏈接二、三）。因此，慢乙肝患者PegIFNα治療停藥后能獲得長(zhǎng)期受益，以PegIFNα為基礎(chǔ)的治療方案仍是目前追求臨床治及停藥后持久應(yīng)答的佳選擇。