小鼠肝臟高精度時空圖譜構建成功

華大生命科學研究院獲悉，該院研究團隊利用自研時空組學技術和單細胞轉錄組測序技術，構建出小鼠肝臟高精度時空圖譜。這一圖譜分別揭示了小鼠肝臟穩(wěn)態(tài)的空間分子特征，以及肝部分切除、膽汁淤積損傷與修復過程中的復雜分子機制。兩項研究從不同角度解析了肝臟損傷與再生復雜機制，有望為肝臟疾病治療及肝臟再生與移植提供新思路和新策略。兩項研究成果均發(fā)表于《自然·遺傳學》。

肝小葉是哺乳動物肝臟結構和功能的基本單元。成人肝臟由50萬到100萬個肝小葉組成，在每個肝小葉中，血液從門脈區(qū)流向中央靜脈區(qū)，其營養(yǎng)物質、激素、細胞、生長因子等呈現(xiàn)梯度變化。這使得肝小葉不同空間位置上的細胞具有不同的生物學功能。

此前，研究團隊與多家科研機構基于時空組學技術，探索出肝臟穩(wěn)態(tài)和肝部分切除再生機制。通過對正常肝臟和70%切除后的肝臟開展研究，團隊以納米級別空間分辨率構建了連續(xù)的肝小葉網(wǎng)絡，揭示小鼠穩(wěn)態(tài)肝臟中細胞類型、基因表達和微環(huán)境信號空間特征，以及肝臟被部分切除后如何協(xié)調(diào)準確再生。

此外，研究團隊發(fā)現(xiàn)肝臟中存在約50—200微米免疫微結構。通過對其定位并解析免疫細胞組成，團隊發(fā)現(xiàn)，該結構主要由T細胞和單核細胞組成。

通過對70%切除后的肝臟再生過程進行分析，團隊發(fā)現(xiàn)并驗證了一系列參與肝臟分區(qū)維持關鍵轉錄因子，并闡明肝再生過程中代謝及細胞間調(diào)控網(wǎng)絡在空間上的協(xié)調(diào)機制。杭州華大生命科學研究院副研究員賴毅維說，該研究為正確理解肝臟穩(wěn)態(tài)和再生提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。

膽汁淤積由膽汁分泌及排泄障礙引起，嚴重時可導致膽囊炎、肝硬化、肝衰竭等一系列疾病。此前研究發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積損傷后，門靜脈區(qū)肝細胞會重編程為肝祖樣細胞，輔助肝臟再生。隨著損傷結束，肝臟修復開始，肝細胞大量增殖。這一現(xiàn)象主要發(fā)生在中央靜脈區(qū)，但控制這種增殖的機制尚不明確。

中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員惠利健研究組聯(lián)合杭州華大生命科學研究院，以細胞水平空間分辨率構建出小鼠膽汁淤積損傷與再生的時空轉錄組圖譜，揭示該過程中損傷響應和微環(huán)境信號的時空動態(tài)變化特征。研究團隊采用藥物誘導小鼠肝臟損傷，模擬人類膽汁淤積損傷病癥。通過對門靜脈區(qū)域空間互作進行分析，團隊發(fā)現(xiàn)，膽管細胞在膽汁淤積損傷中充當信號樞紐，參與整合門靜脈區(qū)微環(huán)境中的細胞互作，與該區(qū)域免疫細胞重塑和肝細胞重編程高度相關。

借助華大時空組學技術，研究團隊揭示了肝細胞重編程過程中肝祖樣細胞的兩種亞型。此外，研究發(fā)現(xiàn)了能夠限制肝細胞增殖的重要因子，為解析肝臟區(qū)域性損傷及膽管相關疾病治療提供了新視角和可能的新靶點。

“兩項研究分別采用部分肝切除和藥物誘導的肝臟損傷方式開展，研究發(fā)現(xiàn)互為補充，在不同層面回答了肝臟損傷再生的問題，共同構建了一個全面的肝臟參考圖譜。”惠利健說。