低免疫胰島移植，有望治1型糖尿病

胰島素已被用于治療1型糖尿病（T1DM）超過100年之久，從而將這種曾經(jīng)的致命疾病轉變?yōu)橐环N醫(yī)學可控的慢性疾病。然而，1型糖尿病的發(fā)病率、死亡率和生活質量仍然是一個問題，尤其是對于其中25%的低血糖感知受損（IAH）患者，他們處于嚴重低血糖事件和相關發(fā)病率的高風險中。

然而，當前的治療藥物以及血糖監(jiān)測設備，既不能治1型糖尿病，也不能消除血糖水平不確定性及其帶來的負擔。

異基因胰島移植能夠補充缺失的胰島β細胞群，對有嚴重低血糖事件史的IAH患者的臨床試驗表明，它可以控制血糖，恢復低血糖感知，并保護1型糖尿病患者免受嚴重低血糖事件影響。之前的臨床試驗隨訪數(shù)據(jù)顯示，在免疫抑制下，異基因胰島移植的功能平均持續(xù)時間為4.4至5.9年。然而，異基因胰島抑制后，即刻經(jīng)血液介導的炎性反應會導致抑制的胰島喪失，還需要終生使用免疫抑制藥物，而免疫抑制會導致多種副作用，包括β細胞毒性、腎毒性、感染和癌癥等，這大大限制了該策略在1型糖尿病中的廣泛使用。

在這項研究中，Sana Biotechnology 的研究團隊報告了不需要免疫抑制的人類異基因、基因工程低免疫胰島移植的概念驗證，在臨床前模型中，異基因低免疫胰島可以避免異基因和自身免疫反應，并提供血糖控制。

異基因胰島移植已成功應用于難以控制的胰島素依賴型糖尿病和低血糖感知受損（IAH）的糖尿病患者。但這種治療方法需要終身使用免疫抑制藥物，這嚴重阻礙了這種細胞替代療法在更廣大糖尿病患者群體中的廣泛使用。

在這項研究中，Sana Biotechnology 的研究團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術敲除了人原代胰島細胞中編碼I類和II類MHC的基因，并過表達了CD47，防止其被先天免疫細胞殺傷，然后將這些低免疫（HIP）細胞重新聚集為假胰島（p-islets），并將其移植到糖尿病人源化小鼠體內。

結果顯示，人類低免疫假胰島在免疫功能正常、異基因的糖尿病人源化小鼠模型中被能夠存活、定植并改善糖尿病，并避免被自身免疫系統(tǒng)殺傷。未編輯或部分編輯的低免疫假胰島細胞的存在不會損害成功編輯的低免疫假胰島細胞的存活和內分泌功能。

研究團隊還考慮到CD47過表達可能帶來的潛在失控問題，他們使用CD47靶向融合蛋白，抑制CD47的過表達，作為安全開關，能夠快速可靠地消除體內的低免疫假胰島細胞。這位未來在臨床中使用這種療法提供了安全策略 。

由于不需要免疫抑制，該方法更夠促進胰島移植在糖尿病中的應用，幫助更多 有IAH和嚴重低血糖事件史的糖尿病患者擺脫胰島素注射。

該研究通過 CRISPR-Cas9 基因編輯敲除了T細胞 的TRAC、B2M和CIITA基因，從而構建出了人類低免疫 （HIP） T細胞。然后，使用慢病毒載體讓這些HIP T細胞過表達CD47和CD19 CAR，構建出了 異基因HIP CD19 CAR-T細胞 。

該研究進一步證明了， 異基因HIP CD19 CAR-T細胞在免疫功能正常的人源化小鼠腫瘤模型中是安全的，且能夠實現(xiàn)持久、有效的腫瘤清除效果。

該研究表明，基于低免疫T細胞的“通用型”CAR-T細胞療法能夠達到目前只有自體CAR-T細胞療法才能達到的治療效果，這有助于更廣大的癌癥患者及時獲得細胞治療。