Cell 重磅：制導技術誕生，可摧毀任意細胞內(nèi)的任意蛋白

 在人體中，蛋白質(zhì)有著各種重要生理功能。因此，一旦蛋白質(zhì)出現(xiàn)異常，就會給人帶來疾病。因此，目前許多靶向療法所采取的策略，就是抑制特定蛋白，從而控制病情。但這些方法只是暫時綁住了壞蛋的手腳，并沒有給他們宣判死刑。一旦藥物沒有起到應有的效果，這些壞蛋就會逍遙法外，為非作歹。

▲該研究的主要負責人 Melina Schuh 博士（圖片來源：MPG）
今日，學術期刊《細胞》上刊登的一篇論文，給我們提供了一種全新的蛋白靶向技術。來自歐洲的一群科學家宣布，他們能而快速地降解任何內(nèi)源性蛋白。如果這一技術能在臨床上加以應用，無疑能極大地改變新藥研發(fā)格局。
這一突破性技術的核心在于一種叫做 Trim21 的蛋白，由知名的英國分子生物學實驗室（Laboratory of Molecular Biology）發(fā)現(xiàn)。在正常細胞內(nèi)，一旦出現(xiàn)病毒感染，抗體就會進入細胞，結合病毒。而 Trim21 能夠識別“抗體 - 病毒”復合體，給它們打上“垃圾”的標簽。隨后，蛋白酶體就會把“抗體 - 病毒”復合體進行降解。
研究人員馬上就想到，或許他們也能利用同樣的機理，讓 Trim21 蛋白針對細胞內(nèi)的任意蛋白。為了檢驗這個想法，他們設計了一個實驗，將一些抗體引入到了細胞內(nèi)，而這些抗體可以針對細胞內(nèi)的特異蛋白，形成“抗體 - 蛋白”復合體。有意思的是，Trim21 同樣能給它們打上“垃圾”的標簽，并送往蛋白酶體處降解。研究人員發(fā)現(xiàn)，在短短的幾分鐘里，他們所要靶向的蛋白就消失不見了，這彰顯了這套系統(tǒng)的快速。
“有了這套工具，我們也許能直接靶向任何細胞內(nèi)的任何一種蛋白，” 該研究的主要負責人 Melina Schuh 教授說道：“大自然給我們提供了所有必需的工具，關鍵在于要從中找到正確的工具，并加以組合，為我們服務。”
當然，這項技術的開發(fā)遠未這么簡單。研究人員們發(fā)現(xiàn)，許多細胞里的 Trim21 水平很低，壓根不足以執(zhí)行消除“抗體 - 蛋白”復合體的工作。于是，研究人員們對自己的技術進行了改進——在引入抗體時，他們也同時引入了更多 Trim21 蛋白。這樣一來，他們所面臨的難題就迎刃而解。
許多科學家對該技術展現(xiàn)出了濃厚興趣——它解決了研究人員們之前經(jīng)常遇到的一大難題：盡管科學家們能使用 RNAi 技術對特定蛋白的合成進行抑制，但這只能避免新蛋白的產(chǎn)生。由于某些蛋白的壽命極長，即便新蛋白的合成得到了抑制，舊蛋白依然能在細胞里存活許久，這會讓 RNAi 失去意義，也會影響研究工作的進行。直接降解蛋白就沒有這個問題。
此外，對于如巨噬細胞那樣無法使用基因編輯或 RNAi 的細胞來說，這套系統(tǒng)帶來了一種敲除特定蛋白的全新可能?！盎蚓庉嫽?RNAi 對巨噬細胞不起作用，因為它們能很好地識別外源 DNA 和 RNA，” 另一名作者 Leo James 教授說道：“現(xiàn)在，我們能清除巨噬細胞里的特定蛋白，從而研究它們在這一獨特細胞類型中扮演的作用?！?
由于抗體的特異性，這項技術還能清楚地區(qū)分同一種蛋白的兩種不同變體。舉例來說，某些患者體內(nèi)的一份遺傳拷貝上是致病基因，另一份則是正?；?。這套系統(tǒng)就能把這兩種基因編碼的蛋白給區(qū)分開來，只消滅出錯的蛋白。
“當然，在細胞系中起效，和能治愈疾病是完全不同的。它的臨床應用還很遙遠，” Schuh 教授在談到應用前景時說道：“但我們的工作能為疾病的抗體療法提供一片新天地。”
參考資料：

[1] To trim away a protein

[2] A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins