降酮進(jìn)行時(shí)，探究不同LHRHa在前列腺癌中的療效

雄激素剝奪治療（ADT）是晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療方法，約90%的患者無進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)12-30個(gè)月。與手術(shù)去勢相比，藥物去勢更易被患者接受，且治療后生存獲益良好，成為臨床中去勢。藥物去勢包括促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑（LHRHa）和LHRH拮抗劑，其中LHRHa是常見的治療方法。

LHRHa可阻斷睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的睪酮（T），但不同LHRHa之間的差異會(huì)影響對(duì)垂體-性腺軸的抑制程度以及去勢效力。因此，一項(xiàng)韓國的回顧性研究評(píng)估了曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林用于晚期/轉(zhuǎn)移性前列腺癌的有效性（睪酮水平變化和化學(xué)去勢率變化），為臨床用藥提供參考。

衡短論長——深入探討曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林的降酮作用

研究方法：回顧性分析評(píng)估治療9個(gè)月內(nèi)睪酮水平變化

該回顧性分析納入了2009年1月至2015年12月期間接受LHRHa治療的125例局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，分為曲普瑞林組（n=44,11.25mg）、亮丙瑞林組（n=22,11.25mg）以及戈舍瑞林組（n=59,11.34mg），每3個(gè)月給藥一次，三組基線特征水平無顯著差異（P＞0.2）。戈舍瑞林組55.9%的患者和曲普瑞林組56.8%的患者接受了大雄激素阻斷（MAB，比卡魯胺+LHRHa）治療，而亮丙瑞林組接受MAB治療的患者比例顯著降低（18.2%）。

研究在ADT治療前以及治療開始后3、6、9個(gè)月測定血清睪酮水平，同時(shí)評(píng)估在3、6、9個(gè)月時(shí)血清睪酮水平＜50 ng/dL、＜20 ng/dL以及＜10 ng/dL的患者數(shù)量。

研究結(jié)果1：三種藥物在3、6、9個(gè)月時(shí)的睪酮水平

結(jié)果顯示，整個(gè)研究期間，曲普瑞林組的患者平均睪酮水平±標(biāo)準(zhǔn)差持續(xù)降低并維持低水平，在3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月的睪酮水平分別為7.0±7.6 ng/dL、5.9±4.3 ng/dL和5.7±4.2 ng/dL；亮丙瑞林組睪酮水平變化相似，分別為9.7±9.4 ng/dL、8.6±6.6 ng/dL和 8.0±7.9 ng/dL；但戈舍瑞林組的睪酮水平分別為11.9±12.1 ng/dL、9.9±6.5 ng/dL和12.7±13.6 ng/dL，表明在3-6個(gè)月期間睪酮濃度降低，但6-9個(gè)月睪酮濃度升高。

隨時(shí)間推移，曲普瑞林組和戈舍瑞林組的平均睪酮濃度存在顯著差異（P＜0.001），但亮丙瑞林組和戈舍瑞林組（P=0.087）以及亮丙瑞林組和曲普瑞林組（P=0.106）之間無顯著差異.

接受LHRHa單藥治療的亞組分析結(jié)果與整體人群結(jié)果相似。結(jié)果提示，曲普瑞林組的平均血清睪酮水平低（3、6、9個(gè)月分別為6.1±5.1 ng/dL、6.5±4.6 ng/dL、5.1±3.1 ng/dL），其次為亮丙瑞林組（9.6±8.2 ng/dL、8.7±6.7 ng/dL和6.8±6.0 ng/dL）和戈舍瑞林組（11.5±8.4 ng/dL、12.1±6.2 ng/dL和14.1±15.4 ng/dL）。曲普瑞林組和亮丙瑞林組患者的平均血清睪酮值顯著低于戈舍瑞林組患者（分別為P＜0.001和P=0.020）。

研究結(jié)果2：不同睪酮臨界值下達(dá)去勢水平的患者百分比

將睪酮臨界值設(shè)定在20 ng/dL時(shí)，超過90%的患者T＜20 ng/dL，其中曲普瑞林單藥治療亞組的全部患者在治療期間達(dá)T＜20 ng/dL。當(dāng)睪酮臨界值設(shè)定在10 ng/dL時(shí)，三組的患者比例有顯著差異：治療至第9個(gè)月時(shí)，曲普瑞林組93.2%的患者和亮丙瑞林組86.4%的患者達(dá)去勢水平，但戈舍瑞林組僅54.2%的患者達(dá)去勢水平（P＜0.001）。在單藥治療亞組分析中，治療至9個(gè)月時(shí)，曲普瑞林組、亮丙瑞林組和戈舍瑞林組達(dá)去勢水平患者比例分別為89.5%、83.3%和34.6%（P＜0.001）。

現(xiàn)如今，T＜50 ng/dL仍是判斷去勢的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步和研究不斷進(jìn)展，T＜20 ng/dL被證實(shí)可給患者帶來更佳預(yù)后。該回顧性分析向我們展示了，曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林均可降低睪酮水平，其中曲普瑞林降低睪酮水平低。此外，治療至9個(gè)月時(shí)，曲普瑞林組T＜10 ng/dL的患者比例高，提示我們曲普瑞林可能是優(yōu)的LHRHa，但仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

曲普瑞林包括1月和3月緩釋（SR）制劑兩種劑型，兩種劑型是否都能使睪酮水平達(dá)到＜20 ng/dL？另一項(xiàng)回顧性分析給了我們答案。

回顧探索——曲普瑞林1月和3月緩釋劑均降酮至＜20 ng/dL

該研究是一項(xiàng)回顧性匯總分析，共納入9項(xiàng)Ⅱ-Ⅳ期前瞻性研究，評(píng)估了關(guān)于920名可評(píng)估晚期前列腺癌患者接受曲普瑞林1月、3月和6月SR制劑的療效。主要終點(diǎn)為通過放射免疫分析法（RIA）或液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）測量的睪酮水平。

所有研究的匯總數(shù)據(jù)顯示，無論使用哪種SR制劑，大部分患者在第1、3、6、9、12個(gè)月睪酮水平達(dá)＜20 ng/dL。將睪酮臨界值設(shè)定在20 ng/dL，在第1、3、6、9、12個(gè)月的去勢成功率分別為79%（95% CI：75.9–81.3%）、92%（95% CI：89.7–93.6%）、93%（95% CI：90.4–94.4%）、90% (95% CI：87.2-92.0%)和91% (95% CI：84.6-95.8%)。

越來越多的證據(jù)表明，T＜20 ng/dL將為患者帶來更高獲益。目前三種LHRHa均可達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，但這兩項(xiàng)回顧性分析表明，曲普瑞林的降酮作用更強(qiáng)，可維持睪酮至更低水平，且曲普瑞林1月和3月SR制劑都能實(shí)現(xiàn)，給臨床實(shí)踐以參考。