利伐沙班治療肝硬化門靜脈血栓的研究進(jìn)展

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干和/或門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成[1]。與非肝硬化患者相比，肝硬化患者更易發(fā)生PVT[2]，其患病率在1%~25%，且患病率的高低與肝硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3]。肝硬化患者發(fā)生PVT可能會導(dǎo)致門靜脈壓力升高和入肝血流減少，從而增加胃腸道出血、肝功能受損和頑固性腹水等不良事件發(fā)生的風(fēng)險。已有研究顯示PVT與急性靜脈曲張出血、再出血的較高風(fēng)險相關(guān)[4]，與肝移植后的早期(90 d)病死率升高和移植失敗有關(guān)[5-6]。利伐沙班作為新型直接口服抗凝藥物(DOAC)之一，具有口服簡便、無需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等優(yōu)勢，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)抗凝藥物的不足，是肝硬化PVT長期抗凝治療的新選擇。由于肝硬化患者常存在肝儲備功能受損和凝血功能障礙，且目前缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)來全面反映體內(nèi)的止血狀態(tài)，因此利伐沙班在肝硬化PVT患者中的應(yīng)用受到限制，使用經(jīng)驗(yàn)相對缺乏?，F(xiàn)對利伐沙班治療肝硬化PVT的研究進(jìn)展作一綜述，以期提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識，推動相關(guān)研究的發(fā)展。

1肝硬化PVT的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)

肝硬化PVT的形成機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚。有研究[7]顯示，肝硬化患者肝臟實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)扭曲導(dǎo)致的肝內(nèi)血管阻力增加和門靜脈血流速度降低是肝硬化PVT的重要危險因素，門靜脈側(cè)支循環(huán)形成和內(nèi)臟血管代償性擴(kuò)張，進(jìn)一步減少了門靜脈主干的血流。已有研究[8]認(rèn)為門靜脈中位血流速度＜15 cm/s是PVT形成的獨(dú)立危險因素。非選擇性β受體阻滯劑在肝硬化中誘發(fā)PVT可能也是因?yàn)榻档土碎T靜脈的壓力，減少了門靜脈的血流，從而加劇了肝臟循環(huán)中的血液瘀滯。有研究[7]顯示，在肝臟合成功能受損時，除Ⅷ因子外所有促凝蛋白與抗凝蛋白同時減少，相比之下，Ⅷ因子水平增加，蛋白S、蛋白C水平降低，降低了血栓形成的閾值。此外，門靜脈壓力增高可能損傷血管內(nèi)皮功能，多種炎癥細(xì)胞因子可能促進(jìn)大尺寸血小板的活化[9]。患者也可能存在其他系統(tǒng)性或局部血栓形成原因，如骨髓增生性疾病、腹部手術(shù)等。臨床上患者往往不除外多種致病因素同時存在的情況。

肝硬化PVT的臨床表現(xiàn)與血栓形成的急緩、部位和程度有關(guān)。多數(shù)肝硬化PVT無任何臨床癥狀，僅在檢查中被偶然發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時間難以界定[1]。未被早期發(fā)現(xiàn)的肝硬化PVT可以導(dǎo)致腸系膜缺血、門靜脈高壓癥和門靜脈海綿樣變等。還有一部分肝硬化PVT患者僅出現(xiàn)腹脹、食欲不振、惡心、嘔吐等非特異性的上消化道癥狀以及發(fā)熱等，易被忽視。另外，血栓快速蔓延至腸系膜靜脈者，因腸壁淤血腫脹，患者表現(xiàn)為腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀，當(dāng)淤血不能解除，壞死累及肌層及神經(jīng)時，可引起麻痹性腸梗阻，甚至腸壞死、腸穿孔等，嚴(yán)重者危及生命。因此，對肝硬化PVT及時診斷和分期并考慮抗凝治療至關(guān)重要。

2肝硬化PVT的治療現(xiàn)狀

目前肝硬化PVT是否進(jìn)行抗凝治療存在較大爭議。一項(xiàng)隊(duì)列研究[10]觀察到部分性PVT在超過一半的肝硬化患者中保持穩(wěn)定/改善，在大約1/4的患者中加重且與肝硬化失代償率增加有關(guān)。Qi等[11]對肝硬化PVT自發(fā)再通的比例進(jìn)行薈萃分析顯示，一過性PVT(＜3個月的隨訪時間里PVT自發(fā)再通)的發(fā)生率為39.8%(95%CI: 35.4%~44.4%)，但其納入的研究之間存在的異質(zhì)性，尚不明確自發(fā)再通的預(yù)測因素，該研究表明如果臨床情況允許觀察，且近期PVT沒有臨床進(jìn)展的肝硬化患者可以不進(jìn)行抗凝治療，每3個月監(jiān)測血栓的動態(tài)變化。因?yàn)楦斡不颊叱３３霈F(xiàn)血小板減少、凝血酶原時間延長、部分活化凝血活酶時間延長，所以在過去長時間里，肝硬化患者被認(rèn)為有出血趨勢[12]。在肝硬化PVT是否進(jìn)行抗凝治療的困境中，相當(dāng)一部分臨床醫(yī)師選擇在沒有任何干預(yù)措施的情況下更多地關(guān)注肝硬化患者PVT的自然病史，很少使用抗栓藥物[13]，并且忽略了對肝硬化PVT并發(fā)癥的觀察與總結(jié)。有研究顯示，若患者發(fā)生急性腸系膜靜脈血栓應(yīng)充分抗凝防止腸梗死的發(fā)生[14]，移植前進(jìn)行抗凝治療可使手術(shù)更易進(jìn)行，術(shù)后發(fā)病率及病死率也相應(yīng)減低[15]。已有研究[4, 16]顯示早期抗凝治療可提高門靜脈再通率，降低曲張靜脈的壓力和失代償發(fā)生的風(fēng)險。近年來，人們開始關(guān)注肝硬化PVT的并發(fā)癥，意識到抗栓治療的必要性。

國內(nèi)指南[1]提出抗凝治療是肝硬化PVT重要的治療手段之一?？鼓委煹倪m應(yīng)證為急性癥狀性PVT、等待肝移植及合并腸系膜靜脈血栓的肝硬化PVT，療程通常為6個月以上。PVT阻塞程度＜50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察?？鼓幬锇ňS生素K拮抗劑、肝素類和新型直接口服抗凝藥物。直接口服抗凝藥物對代償期肝硬化伴PVT患者相對安全、有效，對Child-Pugh C級肝硬化患者的安全性和療效需進(jìn)一步評估。歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南[17]指出DOAC在Child-Pugh A級肝硬化患者中的安全性沒有太大的擔(dān)憂；由于存在蓄積的可能，在Child-Pugh B級患者以及肌酐清除率＜30 mL/min的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用DOAC；在Child-Pugh C級患者中不推使用DOAC。目前尚無指南提出全面且明確的肝硬化PVT患者應(yīng)用DOAC的治療方案，臨床醫(yī)師在實(shí)踐過程中尚不明確肝硬化PVT是否需要治療、啟動治療的時機(jī)、所選DOAC的種類及劑量、治療時間、監(jiān)測方法及隨訪時間等。

3利伐沙班的藥物特點(diǎn)與作用機(jī)制

目前臨床常用的傳統(tǒng)抗凝藥物包括華法林、低分子肝素等，其臨床應(yīng)用久遠(yuǎn)，抗栓效果明確，但存在各自的不足。華法林起效慢、失效慢，與多種食物藥物存在相互作用，口服期間需頻繁監(jiān)測INR來調(diào)整藥物劑量。由于肝硬化患者INR基線水平升高，目前尚不清楚肝硬化PVT抗凝治療的目標(biāo)INR。低分子肝素作用方式依賴抗凝血酶Ⅲ，具有一定免疫原性，需警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，臨床應(yīng)用受腎損傷限制，需皮下注射且有皮膚反應(yīng)。上述藥物的長期使用在一定程度上影響了患者的治療依從性。人體內(nèi)凝血過程是一個典型的瀑布式級聯(lián)酶促反應(yīng)?；谀壳芭R床精化和個體化的治療發(fā)展趨勢，直接作用于某一凝血因子的藥物更加直接有效、安全方便。近些年，新型直接口服抗凝藥物因彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗凝藥物的缺陷而問世。目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的新型口服抗凝藥有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班。基于目前肝硬化PVT應(yīng)用利伐沙班抗凝治療的研究相對較多，本文作以相關(guān)總結(jié)。

利伐沙班為小分子化合物，無需輔助因子直接作用于Ⅹa因子的活性中心，抑制凝血酶的生成，具有直接口服、起效快、半衰期短、劑量固定、輕度肝腎功能不全時無需調(diào)整用量、無需監(jiān)測INR、與食物藥物相互作用少的優(yōu)點(diǎn)[18-19]。利伐沙班以活性形式在消化道中被迅速吸收，在門靜脈可達(dá)到較高的血漿濃度。自2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的第10版靜脈血栓栓塞抗栓治療指南將DOAC作為靜脈血栓栓塞長期抗凝治療的用藥后[20]，DOAC應(yīng)用于深靜脈血栓、肺栓塞、非瓣膜性房顫、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)相關(guān)的血栓治療與預(yù)防的臨床研究蓬勃發(fā)展，而其中合并肝硬化Child-Pugh A/B級甚至Child-Pugh C級的患者使用利伐沙班的療效與安全性也得到研究者的關(guān)注。

4利伐沙班治療肝硬化PVT的療效與安全性

多個臨床實(shí)踐指南推DOAC用于肝硬化患者深靜脈血栓的預(yù)防與治療，但缺乏相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)[1, 17]。目前尚不清楚門靜脈血流速度降低和肝損傷對門靜脈部位血藥濃度的影響。讓人擔(dān)憂的是，有研究顯示常規(guī)凝血功能監(jiān)測并不能反映肝硬化的出血風(fēng)險。有研究[21]認(rèn)為血栓彈力圖優(yōu)于常規(guī)凝血功能指標(biāo)，可及時反映肝硬化患者的低凝狀態(tài)，但血栓彈力圖尚未被廣泛應(yīng)用，其臨床應(yīng)用價值仍需進(jìn)一步研究。一項(xiàng)肝硬化和/或內(nèi)臟靜脈血栓形成患者接受DOAC治療的安全性報告為隨機(jī)臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)[22]。

Hanafy等[23]在利伐沙班與華法林治療代償期肝硬化急性PVT的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)利伐沙班組的再通率和短期生存率均較華法林組有所提高，部分PVT在治療(6.7±1.2)個月后才發(fā)生再通。一項(xiàng)前瞻性觀察研究[24]顯示，使用依諾肝素或利伐沙班而不是華法林的長期抗凝治療與減少血栓形成和改善生存率相關(guān)，且未增加患者出血的風(fēng)險。國內(nèi)多項(xiàng)小型臨床研究[21, 25-26]均表明利伐沙班治療肝硬化PVT安全、有效，利伐沙班抗凝治療還可以改善患者的肝功能，血栓形成時間、抗凝開始的時間可作為門靜脈再通的預(yù)測因素，動態(tài)監(jiān)測D-二聚體對PVT的診斷和治療結(jié)果有預(yù)測價值。Xu等[27]報道了1例急性閉塞性門靜脈-腸系膜靜脈血栓形成的肝硬化患者，通過及時抗凝治療(應(yīng)用低分子量肝素后改用利伐沙班10 mg/d)在住院期間實(shí)現(xiàn)了門靜脈血栓完全再通和腸系膜上靜脈血栓部分再通，出院后繼續(xù)口服利伐沙班，患者無不適主訴且抗凝治療期間沒有發(fā)生出血事件。由此可見，急性癥狀性肝硬化PVT患者可先應(yīng)用低分子肝素實(shí)現(xiàn)血栓的快速再通，避免手術(shù)風(fēng)險，后改為口服利伐沙班在離院期間也能安全方便的接受抗凝治療。

研究[28]報道了1例Child-Pugh A級肝硬化復(fù)發(fā)性急性PVT患者在利伐沙班治療6個月后實(shí)現(xiàn)了PVT完全再通，且未發(fā)生任何不良事件，該病例表明利伐沙班對肝硬化復(fù)發(fā)性PVT亦有療效，但是否維持抗凝以防止再次血栓形成目前尚無共識。關(guān)于預(yù)防PVT的發(fā)生，Ponziani等[29]觀察到1例每天接受20 mg利伐沙班治療慢性房顫的Child-Pugh B級肝硬化患者仍發(fā)生了PVT，在該病例中利伐沙班并沒有預(yù)防PVT的形成。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[30]表明，預(yù)防性使用利伐沙班比低分子肝素加華法林能更好地降低肝硬化患者脾切除術(shù)和賁門周圍血管斷流術(shù)后PVT的發(fā)生率，并與改善肝功能和凝血功能相關(guān)。目前利伐沙班是否可以預(yù)防肝硬化PVT的發(fā)生尚無定論。

由于肝硬化患者存在凝血功能障礙和門靜脈高壓相關(guān)出血風(fēng)險，安全問題是臨床醫(yī)師使用利伐沙班時關(guān)注的焦點(diǎn)。一項(xiàng)小型觀察性研究[31]表明，小劑量利伐沙班(10 mg/d)用于失代償期肝硬化患者安全性良好，無出血及肝損傷，其中Child-Pugh C級患者有3例。有研究[21]顯示利伐沙班或達(dá)比加群酯不增加肝硬化患者的出血風(fēng)險。一項(xiàng)回顧性對照研究[32]顯示肝硬化患者應(yīng)用DOAC和傳統(tǒng)抗凝劑的出血風(fēng)險相似。Coons等[33]的研究表明肝硬化患者使用DOAC與華法林的大出血發(fā)生率相似，并提出可在未來研究中進(jìn)一步納入Child-Pugh C級患者。一項(xiàng)亞洲患者使用利伐沙班與肝素或低分子肝素加華法林治療靜脈血栓栓塞的研究[34]表明，應(yīng)用不同抗凝劑患者的復(fù)發(fā)性血栓栓塞、出血和病死率無明顯差異。目前研究顯示利伐沙班治療肝硬化PVT相對安全，但臨床醫(yī)師仍需警惕個別出血事件。de Gott ardi等[35]報告了1例肝硬化PVT患者使用利伐沙班治療7個月后雖然腸系膜靜脈完全再通但發(fā)生了再次靜脈曲張出血。另1例因嘔血在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受藥物和內(nèi)鏡靜脈曲張結(jié)扎術(shù)治療后的肝硬化患者應(yīng)用利伐沙班(前4周15 mg，后7周10 mg)期間出現(xiàn)反復(fù)胃腸道出血[36]。上述病例報道表明，使用利伐沙班治療肝硬化患者的出血風(fēng)險也可能增加，應(yīng)根據(jù)每位患者的風(fēng)險狀況尤其是內(nèi)鏡下靜脈曲張情況仔細(xì)評估是否選用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療。

Russmann等[37]報告了14例與利伐沙班相關(guān)的肝損傷病例，包括2例肝活檢，提示利伐沙班治療患者出現(xiàn)肝病的癥狀和體征應(yīng)視為潛在的藥物不良反應(yīng)。2例在利伐沙班治療期間以肝細(xì)胞受損為主的肝損傷患者，迅速停止利伐沙班治療后得到了臨床恢復(fù)[38]。幾項(xiàng)小型回顧性研究均未觀察到利伐沙班的肝毒性[26, 31]，這可能與DOAC誘導(dǎo)的肝損傷事件發(fā)生率低于1%有關(guān)[22]。一項(xiàng)DOAC導(dǎo)致藥物性肝損傷風(fēng)險的薈萃分析[39]納入了29項(xiàng)隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)152 116例患者(平均隨訪16個月)，結(jié)果表明DOAC與藥物性肝損傷風(fēng)險增加無關(guān)。目前臨床數(shù)據(jù)顯示利伐沙班致肝硬化PVT患者肝損傷的風(fēng)險極低，未來仍需大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

目前肝硬化PVT應(yīng)用利伐沙班治療的相關(guān)研究多為小型回顧性研究，臨床研究數(shù)據(jù)仍較少，研究設(shè)計(jì)存在很大差異，部分患者因病情變化而更改了抗凝方案，且不同研究之間存在諸多混雜因素，如：門靜脈嚴(yán)重程度、凝血功能障礙程度、肝功能受損程度、既往病史等的不同。未來需要相應(yīng)的出血風(fēng)險評分表來指導(dǎo)利伐沙班的治療劑量與療程；需要更多高質(zhì)量的研究探索利伐沙班預(yù)防肝硬化PVT的應(yīng)用方案；需要更長期的隨訪來探索復(fù)發(fā)的危險因素及遠(yuǎn)期預(yù)后。

5小結(jié)與展望

與非肝硬化患者相比，肝硬化患者的凝血系統(tǒng)發(fā)生了重大變化，更易出現(xiàn)血栓栓塞性及出血性疾病。在目前尚無準(zhǔn)確的肝硬化PVT風(fēng)險預(yù)測模型的情況下，定期監(jiān)測肝硬化患者的影像學(xué)動態(tài)變化，以期及早識別出肝硬化PVT人群。

監(jiān)測困難將難以獲得佳的抗凝治療強(qiáng)度，這將增加血栓形成、復(fù)發(fā)性血栓形成或出血的風(fēng)險。與常規(guī)凝血功能監(jiān)測指標(biāo)相比，血栓彈力圖或許能更好地反映肝硬化患者的凝血功能異常，其在預(yù)測肝硬化PVT形成風(fēng)險及PVT抗凝治療相關(guān)出血風(fēng)險的價值值得進(jìn)一步研究。目前尚無法預(yù)測個體肝硬化PVT能否自發(fā)再通，且目前研究顯示利伐沙班治療肝硬化PVT相對安全、有效，因此若條件允許如在控制了靜脈曲張出血風(fēng)險的情況下，建議臨床醫(yī)師及早使用利伐沙班治療Child-Pugh A級肝硬化患者的PVT，抗凝時間至少6個月，以獲得更高的再通率及改善肝病預(yù)后。對于Child-Pugh B/C級肝硬化患者，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)利伐沙班的安全性。

利伐沙班治療肝硬化PVT的有效性及安全性仍需要更多高質(zhì)量多中心研究進(jìn)一步探索，并與其他DOAC進(jìn)行比較。利伐沙班為肝硬化PVT患者的長期抗凝治療帶來了新希望，未來亦有可能成為臨床一線用藥，因此，如何合理規(guī)范的使用利伐沙班，優(yōu)化患者的受益/風(fēng)險比，實(shí)現(xiàn)個體化用藥值得進(jìn)一步思考與探索。