阿爾茨海默病治療新靶點(diǎn)

阿爾茨海默?。?/span>AD）是癡呆的常見類型，患者腦中典型的病理特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。近四十年內(nèi)，學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)對構(gòu)成淀粉樣斑塊的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）展示出了極大的熱情，從其致病機(jī)理和干預(yù)方式上進(jìn)行了海量的研究。盡管遺傳學(xué)證據(jù)有力地支持了Aβ在AD疾病發(fā)生中的核心作用，但靶向Aβ的治療藥物極高的失敗率讓科學(xué)家們對淀粉樣蛋白學(xué)說和衍生的干預(yù)策略進(jìn)行了深入反思，同時(shí)也對新的治療靶點(diǎn)提出了迫切的需求。

β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）是主要組織相容性復(fù)合體I（MHC-I）的組成亞基，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)負(fù)責(zé)經(jīng)典的免疫功能——抗原提呈和T細(xì)胞響應(yīng)。此外，B2M也可以從MHC-I上脫落，以游離的形式存在體內(nèi)。

廈門大學(xué)王鑫教授團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了關(guān)于唐氏綜合征和衰老相關(guān)認(rèn)知損傷的新機(jī)制和新靶點(diǎn)的研究論文【1】。該研究發(fā)現(xiàn)外周血中的B2M能夠穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），通過抑制NMDA受體損傷神經(jīng)元突觸功能，可能是多種認(rèn)知障礙疾病的病理機(jī)制。

除了作為一個(gè)免疫因子，B2M同時(shí)也是一個(gè)淀粉樣蛋白，在特定病理?xiàng)l件下會(huì)發(fā)生聚集并沉積在腎臟、骨骼等處，但并不清楚B2M是否在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中聚集沉積。

該研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者腦組織中B2M可以和Aβ結(jié)合并加重其神經(jīng)毒性，通過靶向清除B2M或干擾B2M與Aβ的結(jié)合可以逆轉(zhuǎn)AD小鼠認(rèn)知缺陷。

該研究重新檢視了淀粉樣蛋白學(xué)說，對Aβ的神經(jīng)毒性理論做出了重要的補(bǔ)充；同時(shí)另辟蹊徑地尋找阿爾茨海默病治療的外周靶點(diǎn)，提出干預(yù)外周B2M減輕阿爾茨海默病神經(jīng)病理的新策略。

在這項(xiàng)新研究中，王鑫教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)B2M水平在阿爾茨海默病患者腦組織中上調(diào)，且B2M與Aβ共聚集并定位于淀粉樣斑塊的核心區(qū)域。增加阿爾茨海默病5×FAD小鼠模型腦內(nèi)B2M水平可以促進(jìn)淀粉樣斑塊沉積，而這種促進(jìn)作用不依賴于MHC-I；如果人為減少腦內(nèi)的B2M，則能減輕阿爾茨海默病小鼠模型的淀粉樣斑塊沉積和認(rèn)知障礙。另一方面，減少二者的結(jié)合形成的毒性共聚物也是可能的策略。研究團(tuán)隊(duì)通過功能篩選，獲得了可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物形成的多肽P3，注射P3多肽可以減少阿爾茨海默病小鼠模型腦內(nèi)淀粉樣斑塊，逆轉(zhuǎn)小鼠認(rèn)知障礙。該結(jié)果提示，B2M對阿爾茨海默病疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，且靶向B2M同樣起到了減少腦中Aβ含量和毒性的作用。

與Aβ不同，血液中的B2M可以穿過血腦屏障進(jìn)入到腦中。事實(shí)上，在血液中存在大量的B2M，且腦中有近一半的B2M來自外周。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)通過靜脈注射較少量抗體清除外周B2M確實(shí)有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知功能，且避免了大劑量抗體治療引起的腦水腫和腦出血問題。

綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類對阿爾茨海默病病理發(fā)生至關(guān)重要的淀粉樣蛋白共聚物——B2M-Aβ，鑒定出B2M是介導(dǎo)淀粉樣蛋白毒性的關(guān)鍵因子；基于B2M可以穿梭血腦屏障的特點(diǎn)，提出了靶向外周B2M作為阿爾茨海默病治療的潛在策略。

廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王鑫教授為該論文通訊作者，博士生趙依妮為第一作者，助理教授鄭秋陽、博士生洪育娟、博士后高月、碩士生郎茂菊等也對本文作出了重要貢獻(xiàn)。部分體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)是與中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心的劉聰研究員和博士生胡姣姣合作完成的。陸軍軍醫(yī)大學(xué)王延江教授、中南大學(xué)嚴(yán)小新教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)申勇教授、浙江大學(xué)腦庫為該研究提供了重要的患者樣品。廈門大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的創(chuàng)始人許華曦教授生前對本研究給予了寶貴建議和悉心指導(dǎo)，研究團(tuán)隊(duì)謹(jǐn)以此工作對許華曦教授表示深切的懷念。