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免疫治療新突破：中山大學揭示AGO2抑制CD8 T細胞免疫的關鍵機制

文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-27瀏覽次數(shù)：6
在這項研究中，團隊發(fā)現(xiàn)小RNA引導的基因調(diào)控的關鍵介質(zhì)Argonaute 2 (AGO2) 與腫瘤對IFN-γ的反應性和免疫療法的療效成反比。在臨床前癌癥模型中，用BCI-137抑制AGO2或用miR-1246的抗粒體靶向miR-1246，可使腫瘤細胞對IFN-γ重新敏感，從而增強CD8+T細胞的募集、活化和細胞毒性，提高免疫療法的療效。

01

研究背景

Argonaute 2（AGO2）是Argonaute家族的重要成員，它作為微RNA（miRNA）傳感器，能對miRNA池的動態(tài)變化迅速做出反應，并靶向下游mRNA，發(fā)揮不同的作用。例如，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）可促進以miR-23a為中心的抗炎miRNA池的形成，而miR-23a可通過AGO2介導的BLIMP-1 mRNA降解抑制細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活性。相反，白細胞介素-2（IL-2）會促進以miR-139和miR-150為主的促炎癥miRNA網(wǎng)絡，從而增強CTL的功能。這些研究結(jié)果表明，AGO2是免疫反應的關鍵調(diào)節(jié)因子，其具體作用取決于miRNA池在不同刺激下的組成。

02

用AGO2進行干預可協(xié)同提高癌癥免疫療法的療效

研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體與BCI-137聯(lián)合使用能產(chǎn)生更好的治療效果，三種小鼠模型的腫瘤體積都有所縮小。與此相應，聯(lián)合治療增加了CD8 T細胞浸潤，并提高了浸潤的CD8 T細胞效應分子的表達。這種用法還確保了存活時間的延長，但不會導致小鼠體重減輕。此外，antagomiR-1246也獲得了一致的結(jié)果。上述數(shù)據(jù)表明，AGO2是增強抗腫瘤免疫和免疫療法的潛在靶點。

AGO2干預協(xié)同提高癌癥免疫治療療效。

03

總結(jié)

1. AGO2的作用機制 ：

AGO2通過穩(wěn)定PTPN6 mRNA來抑制腫瘤細胞對IFN-γ信號通路的反應，破壞CD8 T細胞功能與IFN-γ信號通路之間的正反饋回路；

IFN-γ依賴性miR-1246表達的上調(diào)對AGO2介導的PTPN6 mRNA穩(wěn)定至關重要。

2. AGO2與免疫逃逸的關系 ：

AGO2被發(fā)現(xiàn)促進免疫逃逸，且是參與癌癥內(nèi)源性CTL逃逸的核心基因，研究揭示了腫瘤細胞中AGO2和STAT1激活之間的聯(lián)系；

具有高AGO2表達的腫瘤細胞可能通過AGO2-PTPN6-STAT1負反饋調(diào)節(jié)抑制自身對IFN-γ的反應，從而導致免疫逃避。

3. AGO2 的廣泛影響及未來研究方向 ：

AGO2在調(diào)節(jié)癌細胞的宏觀轉(zhuǎn)錄和翻譯模式中起關鍵作用，可能影響各種免疫過程，其在腫瘤細胞中的敲除（KO）可能間接調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境；

建議使用單細胞RNA測序或質(zhì)譜流式細胞術等高維技術對AGO2 KO后的整體免疫景觀進行全面分析，以更好地理解AGO2在塑造腫瘤-免疫相互之間的功作用。