免疫系統(tǒng)中的關鍵受體BCR結構解析

冷凍電鏡技術分辨率革命的突破了傳統(tǒng)X-射線技術對蛋白要求的限制，在過去的8年時間里，解析了包括核孔復合物、剪接體、離子通道等一大批復雜的藥物靶點的高分辨結構。B細胞受體復合物在B細胞發(fā)育和免疫反應中起著重要作用，受限于蛋白獲取難度高，科學家們一直未能看清它的面貌。今年8月，西湖大學、哈工大在 Science雜志發(fā)表論文，利用冷凍電鏡技術，先后闡述了B細胞受體的組裝機制，為針對該受體進行藥物的開發(fā)具有很高的價值。近日，哈佛大學吳皓教授和合作者，利用冷凍電鏡技術，進一步揭示了該受體的結構信息。

B細胞的表面覆蓋著抗原受體，這些受體能識別入侵的病原體，如細菌和病毒。當B細胞受體與抗原結合時，即與外來結構結合時，B細胞被激活產(chǎn)生抗體?？贵w對我們的生存至關重要，保護我們免受病原體感染的嚴重疾病，如COVID-19等。疫苗接種具有保護作用，因為它們能夠激活抗原受體引發(fā)免疫反應。弗萊堡大學CIBSS卓越中心和美國哈佛大學醫(yī)學院的一個國際研究小組現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)表了一個確切的IgM型B細胞受體的分子結構。他們的發(fā)現(xiàn)指出，B細胞表面的受體與其他受體相互作用，從而控制信號的轉導。該研究結果在Nature雜志發(fā)表。 

信號亞基與免疫球蛋白的聯(lián)系 B細胞抗原受體由一個結合在細胞膜上的抗體和兩個較小的蛋白質(zhì)Ig α和Ig β組成。一旦B細胞受體識別出一種病原體，這些較小的亞基就會將信號傳遞到細胞內(nèi)部。 弗萊堡大學生物系的Michael Reth教授說："在以前，這些信號亞基究竟是如何與免疫球蛋白聯(lián)系在一起是未知的。長期以來，我們沒有技術上的可能來研究膜蛋白的確切結構?，F(xiàn)在，冷凍電鏡已經(jīng)使我們能夠創(chuàng)建一個高分辨率的B細胞受體圖像。" Michael Reth教授是 C IBSS卓越中心—綜合生物信 號研究中心的成員，也是BIOSS卓越中心的共同主任。

BCR的基本結構

利用冷凍技術，樣品能夠以極高的速率冷卻到零下183℃。這減少了分子的自然運動，防止微小冰晶的形成，進而避免對蛋白質(zhì)的天然結構產(chǎn)生破壞。相比其他的電子顯微鏡方法，這種方式獲取的結構分辨率能夠提高數(shù)倍。目前，該研究小組已經(jīng)實現(xiàn)了3.3?的分辨率，這相當于只有幾個原子的寬度。為了達到該分辨率，他們將整個受體的數(shù)十萬張圖像與缺少兩個柔性區(qū)域的截斷圖像相結合。之后利用這些數(shù)據(jù)在計算機上計算出B細胞受體的完整三維結構。

對稱的膜結合抗體只在一側結合

值得注意的是，三維結構中對稱的膜結合抗體只在一側與Ig α和Ig β結合，從而形成一個不對稱的復合物。這種不對稱性與T細胞受體相似，T細胞受體是另一種重要的免疫受體，其結構于2019年被闡明。"令人驚訝的是，兩種類型的抗原受體都形成了不對稱的復合物，這使我們得出結論，現(xiàn)在闡明的結構是一個更大的受體復合物的一部分，它與B細胞表面的其他分子相互作用。"Reth說。

BCR表達策略及其結構

這種較大的結構是通過不太強大的力量固定在一起的，還不能用冷凍電鏡等技術進行研究。然而，新發(fā)表的分子結構提供了進一步的證據(jù)，支持與其他分子的這種相互作用的說法：結構顯示B細胞受體的外部包含保守的氨基酸。如果氨基酸在進化過程中幾乎沒有變化，在不同生物體的抗原受體中是相同的，則被描述為保守的。"外部氨基酸的存在表明，IgM B細胞受體有進一步的結合伙伴，換句話說，我們目前只知道整個機制的一部分，現(xiàn)在我們想確定其他的構件，并確定它們?nèi)绾斡绊懯荏w的信號效應。"Reth說道。

其他的這些構件可以解釋受體通常如何保持靜止狀態(tài)，只有當它與抗原結合時才被激活。"這將是特異性免疫研究的下一個重要任務之一，" Reth總結道。"對B細胞激活的更好理解也可以幫助我們進一步改善疫苗的開發(fā)，或者理解B細胞受體以不受控制的方式被激活的淋巴瘤的形成。"