iPSC平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的漸凍癥治療藥物，在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)安全有效

肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），又稱為漸凍癥，是世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)定的五大絕癥之一，是一種累及上/下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的，一種慢性、進(jìn)行性變性疾病，常表現(xiàn)為上/下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元合并受損所致的進(jìn)行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動(dòng)等。

漸凍癥是常見的一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，僅在我國就有大約20萬漸凍癥患者，患者發(fā)病年齡多在30-60歲之間，男性多于女性。漸凍癥患者通常在發(fā)病后3-5年內(nèi)致癱瘓甚至死亡。目前FDA僅批準(zhǔn)了4款漸凍癥治療藥物，Riluzole、Edaravone、Relyvrio，以及剛獲批的反義寡核苷酸療法Qalsody，這些藥物只能提供有限的益處，因此，仍需開發(fā)有效的漸凍癥治療藥物和方法。

這項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，用于治療帕金森病的藥物羅匹尼羅（Ropinirole，多巴胺D2受體激動(dòng)劑） 對(duì)致命的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病漸凍癥（ALS） 是安全的，并且平均延遲疾病進(jìn)展27.9周，目前正在推進(jìn)3期臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究還有一個(gè)極其重要的發(fā)現(xiàn)，漸凍癥患者來源的iPSC再分化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元能夠有效評(píng)估和預(yù)測(cè)藥物的有效性。這提示了我們，可以使用患者來源的iPSC及再分化的細(xì)胞作為藥物療效的替代標(biāo)志物。

該研究的岡野榮之教授表示， 漸凍癥是一種非常難治療的疾病，團(tuán)隊(duì)之前通過iPSC藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)在體外實(shí)驗(yàn)中確定了羅匹尼羅可作為一種潛在的漸凍癥治療藥物，通過此次臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步確定了該藥物會(huì)漸凍癥患者來說是安全的，并且還可能帶來一些治療效果，但為了進(jìn)一步證實(shí)它的有效性，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在不久的將來進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)招募了20名散發(fā)性漸凍癥患者，他們都沒有攜帶易患漸凍癥的基因，平均易患病20個(gè)月時(shí)間，在這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的I/IIa期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了羅匹尼羅散發(fā)性漸凍癥患者治療中的安全性、耐受性和治療效果。

該臨床試驗(yàn)在前24周采用雙盲法 （13人服用羅匹尼羅，7人服用安慰劑） ，患者和醫(yī)生都不知道誰服用了羅匹尼羅，誰服用了安慰劑。然后，在接下來的24周內(nèi)，所有希望繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的患者在在知情的情況下服用羅匹尼羅。13名服用匹尼羅治療的患者中有7人在24周后選擇服用羅匹尼羅繼續(xù)治療，安慰劑組則有1人選擇接受服用羅匹尼羅繼續(xù)治療，沒有人因?yàn)榘踩詥栴}而退出。

為了確定該藥物是否能有效減緩漸凍癥的疾病進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)在整個(gè)試驗(yàn)過程中以及治療結(jié)束后的四周內(nèi)監(jiān)測(cè)了各種不同指標(biāo)。其中包括漸凍癥功能評(píng)定量表修訂版 （ALSFRS-R） 評(píng)分，用于評(píng)估漸凍癥患者的功能狀態(tài)?？傮w而言，這些漸凍癥患者自我報(bào)告了身體活動(dòng)和獨(dú)立飲食能力的變化，可穿戴設(shè)備的活動(dòng)數(shù)據(jù)，以及醫(yī)生測(cè)量的活動(dòng)能力、肌肉力量和肺功能變化。

評(píng)估結(jié)果顯示，在臨床試驗(yàn)的兩個(gè)階段接受羅匹尼羅治療的患者比安慰劑組的患者更活躍。 他們?cè)诨顒?dòng)能力、肌肉力量和肺功能方面的下降速度也較慢，而且他們更有可能存活下來。研究團(tuán)隊(duì)指出，在48周內(nèi)，羅匹尼羅幫助漸凍癥患者功能衰退速度減慢21-60%，這一數(shù)據(jù)被認(rèn)為是有臨床意義的。

羅匹尼羅對(duì)漸凍癥患者是安全且耐受的，并且在幫助他們維持日常活動(dòng)和肌肉力量方面顯示出治療前景。隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，羅匹尼羅相對(duì)于安慰劑的益處越來越明顯。然而，在臨床試驗(yàn)中途開始服用羅匹尼羅的安慰劑組患者并沒有經(jīng)歷這些改善， 這表明羅匹尼羅治療可能只有在治療開始得更早、持續(xù)時(shí)間更長的情況下才有用。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還探索了羅匹尼羅作用背后的潛在機(jī)制，并尋找疾病的分子標(biāo)志物。他們從患者的血液中產(chǎn)生了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 （iPSC） ，并在實(shí)驗(yàn)室中將這些iPSC再分化為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與健康的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相比，他們發(fā)現(xiàn)漸凍癥患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和代謝物濃度方面存在明顯差異，而羅匹尼羅治療減少了這些差異。

具體來說，與健康的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相比，來自漸凍癥患者的iPSC的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元具有更短的神經(jīng)軸突，但使用羅匹尼羅處理后，這些軸突恢復(fù)到了更正常的長度。研究團(tuán)隊(duì)還確定了29個(gè)與膽固醇合成相關(guān)的基因，這些基因在漸凍癥患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào)，隨著時(shí)間的推移，羅匹尼羅治療抑制了這些基因的表達(dá)。結(jié)果還表明，脂質(zhì)過氧化是評(píng)估羅匹尼羅體外和臨床效果的良好替代標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，漸凍癥患者的臨床反應(yīng)跟他們的體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元反應(yīng)之間存在驚人聯(lián)系，體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)羅匹尼羅反應(yīng)強(qiáng)烈的患者，在接受羅匹尼羅治療后，臨床疾病進(jìn)展也要慢得多。這表明從漸凍癥患者來源的iPSC再分化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可用于測(cè)試藥物對(duì)患者有效性。