張寧教授：原發(fā)性膀胱腺癌診治共識(shí)解讀

首先，張教授向我們介紹了共識(shí)的制定背景：由于原發(fā)性膀胱腺癌惡性程度高，早期診斷及治療困難，總體預(yù)后差，在臨床診治過程中易出現(xiàn)誤診、誤治。為推動(dòng)原發(fā)性膀胱腺癌的規(guī)范化診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)中國(guó)泌尿系統(tǒng)遺傳及罕見病聯(lián)盟以及北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)組織47位專家根據(jù)原發(fā)性膀胱腺癌的臨床病理特點(diǎn)、分類及組織學(xué)來源、病因與發(fā)病機(jī)制以及臨床表現(xiàn)和診斷治療等方面編寫此共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)生提供參考。

原發(fā)性膀胱腺癌的流行病學(xué)

我國(guó)膀胱癌發(fā)病率為5.80/10萬，位居全身惡性腫瘤的第13位，男性膀胱癌發(fā)病率為8.83/10萬，女性膀胱癌發(fā)病率為2.61/10萬，城市人群高于農(nóng)村人群。

原發(fā)性膀胱腺癌作為膀胱惡性腫瘤中的一種罕見類型，占膀胱惡性腫瘤的0.5%～2.0%，其中臍尿管腺癌占膀胱惡性腫瘤的0.01%~0.70%。

原發(fā)性膀胱腺癌分類

根據(jù)組織學(xué)來源，膀胱腺癌可劃分為原發(fā)性非臍尿管腺癌、臍尿管腺癌和轉(zhuǎn)移性腺癌。其中，轉(zhuǎn)移性膀胱腺癌常見，但由于腫瘤原發(fā)灶復(fù)雜多樣，此專家共識(shí)不討論。

原發(fā)性非臍尿管腺癌指起源于膀胱黏膜上皮的原發(fā)性腺癌（腫瘤完全由腺體成分組成，無典型的尿路上皮癌成分）和起源于膀胱壁深層Müllerian前體的原發(fā)性腺癌（又稱苗勒氏型膀胱腺癌，主要病理亞型包括透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌）。

臍尿管癌是起源于臍尿管遺跡的一種特殊類型的惡性上皮腫瘤，包含多種組織病理學(xué)亞型，其中腺癌類型常見。臍尿管癌符合5個(gè)特征：腫瘤位于膀胱頂部和/或前壁；腫瘤主體位于膀胱肌層或更深層組織，腫瘤與正常黏膜上皮有明顯的分界；膀胱頂部和/或前壁以外無廣泛的囊性/腺性膀胱炎改變；排除其他部位的轉(zhuǎn)移性腺癌。

原發(fā)性膀胱腺癌的病因與發(fā)病機(jī)制

膀胱原發(fā)性非臍尿管腺癌的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的病因包括：（1）膀胱黏膜移行上皮組織化生；（2）膀胱壁內(nèi)的胚胎腺殘留。臍尿管腺癌的病因也不明確，但可能與胚胎臍尿管遺跡的腺體柱狀上皮增生及內(nèi)覆移行上皮腺性化生有關(guān)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性膀胱腺癌的基因特點(diǎn)為KRAS基因突變（占11.3%），TERT啟動(dòng)子突變（占28.5%）、TP53、PIK3CA、CTNNB1、APC、FBXW7、IDH2、RB1、ARID1A等基因高頻突變。其與常見的膀胱尿路上皮癌的基因突變譜存在差異，更類似于結(jié)直腸腺癌的突變特點(diǎn)。因此，張寧教授指出，共識(shí)組專家在選擇膀胱腺癌靶向藥物時(shí)，更傾向于參考結(jié)直腸癌的病理類型和靶向治療方案。

原發(fā)性膀胱腺癌的癥狀

膀胱原發(fā)性非臍尿管腺癌好發(fā)于60歲左右，在男性中更為常見，男女比例為2.7∶1。血尿是臨床中常見的癥狀，并可能伴隨尿路刺激癥狀。當(dāng)腫瘤的病理類型為黏液型時(shí)，可出現(xiàn)黏液尿。

臍尿管腺癌通常發(fā)生在40~69歲，男性比女性更常見。肉眼或鏡下血尿是常見的癥狀（73%），其次是腹痛、尿路刺激癥狀（10%～14%）。需要注意的是，肚臍中流出黏液性物質(zhì)或黏液尿是臍尿管腺癌特異性癥狀。

原發(fā)性膀胱腺癌的診斷

影像學(xué)檢查方法中，泌尿系超聲、計(jì)算機(jī)體層攝影泌尿系造影（CTU）、磁共振成像（MRI）及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）均各有其適用范圍，具體詳見共識(shí)。此外，張教授還特別介紹了臍尿管腺癌的典型影像學(xué)改變：

原發(fā)性膀胱腺癌的治療

張寧教授從手術(shù)治療、放射治療和藥物治療三個(gè)方面介紹原發(fā)性膀胱腺癌的治療選擇。

1.手術(shù)

與單純尿路上皮癌不同，原發(fā)性膀胱腺癌對(duì)放化療不敏感，手術(shù)仍是首。原發(fā)性膀胱腺癌的手術(shù)治療效果優(yōu)于放化療。而在原發(fā)性膀胱腺癌的手術(shù)治療中，切除術(shù)患者預(yù)后更佳，新輔助治療聯(lián)合膀胱切除術(shù)的遠(yuǎn)期療效仍值得進(jìn)一步探討。

對(duì)于臍尿管腺癌，也手術(shù)治療。通常可以采取臍尿管和臍切除，部分/膀胱切除，結(jié)合擴(kuò)大的雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)切除范圍需包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓狀線，連同腫瘤整塊切除。對(duì)于臍尿管腺癌，膀胱部分切除術(shù)和膀胱切除術(shù)的遠(yuǎn)期預(yù)后無差異，臨床治療中均可選擇。

2.放療

對(duì)于原發(fā)性膀胱腺癌，膀胱部分切除術(shù)僅適用于少數(shù)低?；颊?，行擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，國(guó)內(nèi)外報(bào)道其復(fù)發(fā)率在40%左右，故建議對(duì)有術(shù)后高危因素（病理分期≥T2，腫瘤>3 cm，切緣<3 cm）的患者行術(shù)后放療以降低局部復(fù)發(fā)率。目前，原發(fā)性膀胱腺癌行膀胱部分切除術(shù)后是否行放療仍存在爭(zhēng)議，需基于患者手術(shù)、病理情況及患者意愿綜合評(píng)估后決定。

對(duì)于臍尿管腺癌，部分患者行單純擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)可獲得長(zhǎng)期局部控制，一項(xiàng)基于12例臍尿管腺癌數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，5例聯(lián)合術(shù)后放療的患者隨訪期間均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。

而對(duì)于膀胱切除術(shù)后輔助放射治療，建議術(shù)后病理T3/4或淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性膀胱腺癌患者行術(shù)后放射治療以改善預(yù)后。

對(duì)于合并手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)的原發(fā)性膀胱腺癌患者，可考慮行放射治療以縮小腫瘤，改善長(zhǎng)期預(yù)后。而對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性膀胱腺癌患者，可行姑息性放療緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

放療靶區(qū)及劑量：

膀胱部分切除術(shù)后，建議放療定位時(shí)排空膀胱，放療靶區(qū)包括全膀胱（外放1.5~2.0 cm），高危患者行盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)（包括膀胱周圍、閉孔區(qū)、髂內(nèi)及髂外淋巴引流區(qū)，上界為S2/S3）照射。

膀胱切除術(shù)后放療可考慮行擴(kuò)大盆腔照射（包括膀胱周圍、閉孔區(qū)、髂內(nèi)及髂外區(qū)、髂總區(qū)，上界為L(zhǎng)5/S1）；對(duì)于接受或姑息性放射治療的患者，建議同時(shí)勾畫膀胱腫瘤病灶。

術(shù)后放療劑量為45.0~50.4 Gy；陽性切緣或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)局部可加量至54~66 Gy，術(shù)中肉眼可見腫瘤殘留（R2切除），殘存病灶可加量至66~70 Gy；放療，腫瘤區(qū)可加量至66~70 Gy；以上放療劑量均建議應(yīng)用常規(guī)分割方案，應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）技術(shù)。

同步化療：對(duì)淋巴結(jié)陽性、術(shù)中肉眼見腫瘤切除干凈但顯微鏡下切緣可見腫瘤細(xì)胞（R1切除）或R2切除、合并手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)的原發(fā)性膀胱腺癌患者，放療期間可采取同步化療以增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺滅作用，建議可聯(lián)合應(yīng)用5－氟尿嘧啶、順鉑或紫杉醇類。

3.藥物治療

化療藥物：晚期原發(fā)性膀胱腺癌的治療往往參考結(jié)直腸癌治療經(jīng)驗(yàn)，以化療為主，多采用基于鉑類、氟尿嘧啶類藥物或紫杉醇類藥物的聯(lián)合方案。基于鉑類的治療方案有吉西他濱+順鉑，紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑（Folfox方案）和希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑（Xelox方案）等，客觀反應(yīng)率為30%～40%。

靶向藥物：鑒于原發(fā)性膀胱腺癌和結(jié)直腸癌在組織學(xué)和基因組學(xué)上的相似性，結(jié)合特定的基因突變嘗試靶向治療，理論上是可行的。對(duì)于EGFR擴(kuò)增、KRAS野生型的患者，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的西妥昔單抗單藥治療有效。KRAS抑制劑、BRAF抑制劑和針對(duì)HER-2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在晚期結(jié)直腸癌患者中顯示出較高的安全性和有效性，而膀胱腺癌和臍尿管癌KRAS突變率分別為10%～26%和14%～43%，膀胱腺癌ERBB2突變率為8%，臍尿管癌BRAF突變?yōu)?~18%，均是可以嘗試的治療靶點(diǎn)，吉非替尼、索坦治療臍尿管癌或有效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：微衛(wèi)星不穩(wěn)定在膀胱腺癌中發(fā)生率較低（<2%），但20%～30%的腺癌患者腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞伴有PD-L1表達(dá)，可能是免疫治療的潛在獲益人群。臍尿管癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生率高達(dá)25%～43%，并與不良預(yù)后相，可能從ICIs中獲益，但仍需進(jìn)一步探索。

原發(fā)性膀胱腺癌的預(yù)后和隨訪

原發(fā)性膀胱腺癌是一類預(yù)后不良的高度侵襲性腫瘤，多項(xiàng)回顧性研究顯示其5年生存率約35%左右，而臍尿管腺癌通過治療后的預(yù)后較好，5年生存率和腫瘤特異性生存率可超過50%。因此，早期發(fā)現(xiàn)并明確診斷，盡快行手術(shù)干預(yù)及腫瘤的綜合治療，是改善原發(fā)性膀胱腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。隨訪方式見下圖：

專家小結(jié)

張教授總結(jié)發(fā)言：1.原發(fā)性膀胱腺癌的發(fā)病率較低，但在各大中心均見報(bào)道，但目前仍缺乏確切的推廣指南和共識(shí)，因此有必要制定此項(xiàng)專家共識(shí)為臨床醫(yī)生提供參考。2.手術(shù)是原發(fā)性膀胱腺癌的主要治療方法，但對(duì)于切緣陽性、淋巴結(jié)陽性、術(shù)后病理T3/4的患者，建議行輔助放療、輔助化療幫助患者改善預(yù)后。3.目前對(duì)于原發(fā)性膀胱腺癌的診治仍存在許多未能解決的問題，例如如何進(jìn)行早期篩查、早期篩查是否可參考結(jié)直腸癌的流行病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、是否需要行淋巴結(jié)清掃、其佳藥物聯(lián)合方案及隨訪方式等還需進(jìn)一步研究探討。

《原發(fā)性膀胱腺癌診治中國(guó)專家共識(shí)》的制定為中國(guó)原發(fā)性膀胱腺癌的診治工作打開了新的局面，我們期待該共識(shí)能給廣大的泌尿外科醫(yī)生帶來更多的啟發(fā)，進(jìn)一步改善原發(fā)性膀胱腺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量