陳朝生教授：狼瘡性腎炎的診治現(xiàn)狀與展望

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以機(jī)體廣泛免疫異常和多器官損傷為特征的自身免疫疾病，而狼瘡性腎炎（LN）是SLE的常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。在我國(guó)SLE的患病率約為30~70/10萬(wàn)人，近50%的SLE患者并發(fā)LN，腎活檢則發(fā)現(xiàn)90%以上并發(fā)LN。LN的好發(fā)年齡在20~40歲，30歲左右為發(fā)病高峰。盡管目前我國(guó)LN治療的完全緩解率已超過70%，但復(fù)發(fā)率仍較高，且有30%左右的患者會(huì)進(jìn)展為終末期腎臟病 （ESRD），同時(shí)LN也是SLE患者死亡的重要原因之一。因此，LN給患者的身心健康、日常生活以及家庭帶來(lái)巨大影響。

一、LN的診治癥狀

隨著對(duì)SLE/LN病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，30年來(lái)，我國(guó)LN患者的預(yù)后得到了極大改善，LN患者的完全緩解率不斷升高。來(lái)自中國(guó)國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的回顧性研究結(jié)果顯示，1994~1998年，LN患者的完全腎臟緩解率為37.4%，而2005~2010年期間則達(dá)到了72.9%；在此期間，LN患者的治療方式也發(fā)生了一定變化。數(shù)據(jù)顯示，使用嗎替麥考酚酯（MMF）（10.6% Vs. 20.9%）和多靶點(diǎn)（0.0% Vs. 22.2%）的患者比例也增多了。然而，LN患者的長(zhǎng)期預(yù)后仍不盡如人意。研究顯示，不同LN病理分型患者的ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同，其中V型的發(fā)生率低，為3.3%，IV型的發(fā)生率高，為14.9%，IV+V型的發(fā)生率也較高，為13.4%。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)患者的10年累積腎臟復(fù)發(fā)率仍然超過50%。

而在世界范圍內(nèi)，LN患者確診5年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的比例在近30年期間無(wú)明顯改善。英國(guó)數(shù)據(jù)顯示，1986~2015年期間LN患者的死亡率有上升趨勢(shì)，從1986~1995年的4.0%上升至2006~2015年的6.3%。

此外， 與不伴LN的SLE患者相比， LN患者激素和免疫抑制劑的使用比例較高，劑量也較大。激素和免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥，尤其是繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，有數(shù)據(jù)表明，感染已經(jīng)成為LN患者死亡的首要原因，特別是誘導(dǎo)治療開始的前3個(gè)月是感染的高發(fā)期，臨床需特別注意防治感染。

二、關(guān)于SLE/LN診斷的更新

歷史上曾經(jīng)有多個(gè)SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)。2019年EULAR/ACR推出了目前新的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括10個(gè)分級(jí)域，22個(gè)不同權(quán)重的標(biāo)準(zhǔn)，總分達(dá)10分以上即可考慮診斷SLE，其敏感性達(dá)96.1%，特異性93.4%，是目前比較可靠的標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于LN的診斷，腎活檢仍然是“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于LN病理表現(xiàn)的多樣性、可變性、臨床與病理的不一致性、對(duì)治療的反應(yīng)性和治療決策的影響以及可能存在的特殊病理改變，LN的腎活檢非常重要。2021年KDIGO指南也指出，腎活檢有助于確認(rèn)診斷，評(píng)估活動(dòng)性和慢性指數(shù)，為決策和預(yù)后提供信息。此外，及時(shí)的腎活檢可加快治療決策，從而降低不可逆腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)腎活檢可發(fā)現(xiàn)治療后仍發(fā)生腎臟病理進(jìn)展的患者，指導(dǎo)后續(xù)治療決策，減少腎臟復(fù)發(fā)。指南建議，對(duì)無(wú)禁忌癥有腎損害的SLE患者應(yīng)盡快行腎活檢，必要時(shí)可以重復(fù)腎活檢，以幫助診斷和治療、減少?gòu)?fù)發(fā)、改善腎臟結(jié)局。

LN的病理分型目前普遍采用的是2003年ISN/RPS的分型標(biāo)準(zhǔn)，2018年進(jìn)行了修訂，并參考NIH關(guān)于LN的活動(dòng)和慢性化指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分。需要注意的是，某些LN的特殊病理改變（如狼瘡足細(xì)胞病、TMA、小管間質(zhì)性腎炎、新月體性腎炎等）并不包括在該分型中，應(yīng)重視并給予相應(yīng)的處理。

三、LN治療各階段中的臨床需求

在2022年1月至2月期間開展的一項(xiàng)線上調(diào)研在全國(guó)范圍內(nèi)招募了從事LN治療的主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師或5年以上治療經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師（n = 50），對(duì)中國(guó)腎內(nèi)科醫(yī)師的LN診療觀念進(jìn)行了調(diào)研分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是誘導(dǎo)治療（確診）、維持治療還是再次誘導(dǎo)（復(fù)發(fā)）治療，醫(yī)生對(duì)現(xiàn)有治療的總體滿意度均不到50%。

誘導(dǎo)治療的總體滿意度為28%，未滿足的需求包括：在疾病控制（腎臟緩解）的同時(shí)，幫助醫(yī)師盡快減少激素的使用劑量；能夠保護(hù)腎臟，阻止或延緩腎功能惡化。

維持性治療的總體滿意度為48%，未滿足的需求包括：降低病死率，提高患者長(zhǎng)期生存率；保護(hù)腎臟，阻止或延緩腎功能惡化。

再次誘導(dǎo)的總體滿意度為45%，未滿足的需求包括：降低腎臟復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低復(fù)發(fā)率；保護(hù)腎臟，阻止或延緩腎功能惡化；持久控制臨床癥狀和疾病活動(dòng)。

四、SLE/LN管理建議及治療方案

近年來(lái)強(qiáng)調(diào)SLE的達(dá)標(biāo)治療，已形成全球共識(shí)，LN治療目標(biāo)有5點(diǎn)：①控制疾病活動(dòng)；②減少藥物副作用；③減少器官損傷；④預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)；⑤提高患者生活質(zhì)量。2021 KDIGO指南對(duì)LN提出了5條建議，分別為：①對(duì)LN患者進(jìn)行腎活檢；②力求在誘導(dǎo)期盡早達(dá)到完全腎臟緩解；③長(zhǎng)期維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)和不良腎臟結(jié)局；④達(dá)到腎臟緩解后盡快減停藥物，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)；⑤常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生物制劑作為活動(dòng)性增殖型LN患者的初始治療方案。研究顯示，不論是完全緩解還是部分緩解或者低疾病活動(dòng)度，都能改善SLE患者的預(yù)后。

2021年KDIGO指南指出，應(yīng)爭(zhēng)取在6~12個(gè)月內(nèi)使LN患者達(dá)到完全腎臟緩解。誘導(dǎo)期達(dá)到完全緩解的LN患者，其10年生存率、腎臟存活率以及無(wú)ESRD生存率均更高。在達(dá)到完全腎臟緩解后，應(yīng)長(zhǎng)期維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)和不良結(jié)局。增生性LN初始免疫抑制治療+維持免疫治療的總持續(xù)時(shí)間不應(yīng)低于36個(gè)月。中國(guó)研究證實(shí)，若LN的治療時(shí)間＜3年和腎臟復(fù)發(fā)是肌酐水平倍增、ESRD或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前對(duì)LN的治療主要仍是基于類固醇激素與免疫抑制劑的應(yīng)用，HCQ和ACEI/ARB可以作為大多數(shù)LN患者的基礎(chǔ)治療。我國(guó)的LN指南強(qiáng)調(diào)基于腎臟病理類型選擇治療方案，激素聯(lián)用免疫抑制劑（CTX、CNI、MMF、AZA、雷公藤、來(lái)氟米特等）可用于增殖性LN。對(duì)于Ⅳ+Ⅴ型LN，多靶點(diǎn)療法（激素+MMF+TAC）效果更好。但這樣的治療方案部分患者反應(yīng)差，且藥物副作用嚴(yán)重。

值得注意的是，多靶點(diǎn)誘導(dǎo)和維持治療有助于提高IV+V型LN的完全緩解率，優(yōu)于經(jīng)典治療方案。此外，一些新型鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI），如伏環(huán)孢素有利于LN治療。在一項(xiàng)納入了III、IV或V型LN患者的臨床研究（n =357）中，伏環(huán)孢素組（23.7mg/次，2次/d）的患者在第52周時(shí)，達(dá)到完全腎臟應(yīng)答的患者多于安慰劑組（41% Vs. 23%，P＜0.0001）。

五、SLE/LN發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)及生物制劑在LN中的應(yīng)用

近年來(lái)，對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制的研究取得了較大進(jìn)展，其中B細(xì)胞、漿細(xì)胞及相關(guān)的細(xì)胞因子（如Blys/BAFF、IL-21、APRIL等）在SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，針對(duì)此類發(fā)病機(jī)制的治療也取得了療效。

生物制劑的問世為LN的治療增加了新的選擇。目前B細(xì)胞靶向生物制劑已經(jīng)寫進(jìn)了LN指南，如KDIGO指南活動(dòng)性LN患者可考慮在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上添加生物制劑。在NOBILITY研究中，隨訪76周，無(wú)論是否可繼續(xù)檢測(cè)到B細(xì)胞，奧妥珠單抗（Obinutuzumab）治療患者的完全腎臟緩解率、校正腎臟緩解率和總體腎臟緩解率均高于安慰劑組。BLISS-LN研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)期加用貝利尤單抗（針對(duì)Blys），2年持續(xù)主要腎臟緩解的概率提高46%、實(shí)現(xiàn)腎臟完全緩解的優(yōu)勢(shì)比增加74%。但在CALIBRATE和BLISS-BELIEVE研究中，聯(lián)合兩種生物制劑（利妥昔單抗+貝利尤單抗）的治療方案與單用利妥昔或貝利尤單抗治療相比，未能顯示更大優(yōu)勢(shì)，不論是第48周的腎臟緩解率，還是第52周實(shí)現(xiàn)疾病控制的患者比例，兩種方案之間都無(wú)差異。

泰它西普是一種新型的雙靶點(diǎn)生物制劑，可同時(shí)靶向APRIL和BLyS。初步研究顯示，泰它西普皮下注射240mg/周，在第4周時(shí)即可起效，在治療第48周時(shí)，患者尿蛋白水平降低至接近0.5g/24h，并有繼續(xù)下降的趨勢(shì)。并且與安慰劑相比，在治療48周時(shí)的SELENA-SLEDAI評(píng)分器官受累改善率亦有差異。

陳朝生教授總結(jié)道，盡管目前對(duì)于LN的治療仍不盡如人意，但近年來(lái)已取得了巨大進(jìn)展，特別是生物靶向藥物的出現(xiàn)，給難治性LN帶來(lái)了新希望，實(shí)踐也已證明靶向藥物對(duì)LN有相當(dāng)良好的治療效果。目前針對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞以及靶向因子的多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?？梢灶A(yù)期，在不久的將來(lái)，LN的治療將迎來(lái)真正的治療時(shí)代，患者可以獲得更好的療效、更少的藥物副作用、更高的生活質(zhì)量。