轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體更新

在脊椎動(dòng)物中，轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）通過循環(huán)將鐵安全地運(yùn)送到細(xì)胞中。Tf結(jié)合鐵是通過Tf受體（TfR）1介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被吸收的。TfR1可介導(dǎo)Tf和H-鐵蛋白（一種儲鐵蛋白）的細(xì)胞攝取。人TfR2是另一種Tf受體，主要表達(dá)于肝細(xì)胞和紅系前體細(xì)胞，并且全鐵-Tf上調(diào)其表達(dá)。下文更新并概述了對于哺乳動(dòng)物Tf及其兩種受體（TfR1和TfR2）的認(rèn)識，主要關(guān)注其功能、表達(dá)和臨床用途。

1.鐵、生命和轉(zhuǎn)鐵蛋白 地球上早的生物誕生于古老的海洋。那時(shí)水是熱的和酸的，并含有高濃度的鐵和硫離子。環(huán)境中存在極少的氧氣；因此，早期的生物開始利用鐵和硫合成鐵硫簇，用于各種生物活動(dòng)，包括呼吸。誕生真核生物后演變?yōu)槎嗉?xì)胞生物，多細(xì)胞動(dòng)物和脊椎動(dòng)物。脊椎動(dòng)物從小腸中吸收鐵，并通過血管運(yùn)送至體內(nèi)的所有細(xì)胞。由于鐵介導(dǎo)高毒性ROS的產(chǎn)生，所以脊椎動(dòng)物產(chǎn)生了一種鐵載體蛋白，即轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf），可以將鐵安全攜帶至循環(huán)中。

2. 轉(zhuǎn)鐵蛋白 所有脊椎動(dòng)物都有功能性Tf或卵鐵傳遞蛋白，其在爬行類和鳥類中具有鐵結(jié)合及抗菌特性。人Tf是一種76kDa的糖蛋白，主要在肝臟中產(chǎn)生，在血清中的半衰期約為8天。血清中的大多數(shù)鐵與Tf共存，血清Tf可以是非鐵結(jié)合（脫鐵-Tf）、單鐵或雙鐵（全鐵-Tf）形式。Tf飽和度（TSAT）用血清鐵濃度除以總鐵結(jié)合力來計(jì)算，反映血清Tf的濃度。TSAT低于20%表示鐵缺乏，而TSAT高于50%表示鐵超載。當(dāng)TSAT超過80%-85%時(shí)，具有高毒性的非Tf結(jié)合鐵（NTBI）出現(xiàn)于血清中，并導(dǎo)致器官損傷。

3. TfR1

3.1 TfR1介導(dǎo)的細(xì)胞鐵攝取 Tf結(jié)合鐵主要通過TfR1介導(dǎo)的機(jī)制進(jìn)入需要鐵調(diào)節(jié)的細(xì)胞。

3.2 TfR1表達(dá)的調(diào)節(jié)

由于TfR1是作為細(xì)胞吸收鐵的受體，其表達(dá)受細(xì)胞鐵狀態(tài)的調(diào)控。

3.3 TfR1缺乏的動(dòng)物模型

與Tf缺乏小鼠的非造血組織表現(xiàn)出鐵超載相比，TfR1缺乏小鼠的造血和非造血組織均表現(xiàn)出鐵缺乏。

3.4 TFRC突變引起的先天性免疫缺陷 TfR1是哺乳動(dòng)物發(fā)育必不可少的，Tfrc敲除小鼠顯示胎死。然而，近期，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)含有TFRC錯(cuò)義突變（Y20H）的家族。這一突變位于內(nèi)在化基序并損害體外TfR1的內(nèi)吞作用。具有這種突變純合子的個(gè)體早年表現(xiàn)出腹瀉、反復(fù)感染、低丙種球蛋白血癥、周期性血小板減少癥和輕度小紅細(xì)胞性貧血。外周T細(xì)胞的功能嚴(yán)重受損，記憶B細(xì)胞數(shù)量減少，其產(chǎn)生抗體的能力受損，免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換功能也受損。

3.5 另一種TfR1配體：鐵蛋白

Tf是循環(huán)中的主要鐵載體，而鐵蛋白（ferritin）是細(xì)胞中的主要儲鐵蛋白。人胞質(zhì)鐵蛋白由24個(gè)H-和L-亞基以各種比率組成，形成一種籠狀復(fù)合物。

4. TfR2

4.1 TfR2：另一種Tf受體 多年來，TfR1被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物的Tf受體。1999年，我們報(bào)道了另一種Tf受體，稱之為TfR2，其一級結(jié)構(gòu)與TfR1類似。人TfR2 基因通過選擇性啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄為至少兩種異構(gòu)體：全長型（α）和短型（β）。TfR2受體的表達(dá)、調(diào)節(jié)和功能見表1。

4.2 TfR2是肝臟鐵感應(yīng)機(jī)制的一部分 人血色素沉著癥蛋白（HFE），是表達(dá)于細(xì)胞膜的MHC I類分子，TfR2/HFE復(fù)合物連同BMPR/HJV復(fù)合物，似乎充當(dāng)肝細(xì)胞中的鐵感應(yīng)分子并控制鐵調(diào)素表達(dá)。重要的是，這些分子中任一分子缺陷均可導(dǎo)致系統(tǒng)性鐵超載。

4.4 TfR2促使鐵運(yùn)輸至線粒體 被TfR1或TfR2介導(dǎo)的內(nèi)吞作用吸收后，一大部分Tf結(jié)合鐵前往鐵需求量高的細(xì)胞器-線粒體。線粒體是細(xì)胞呼吸的中心以及氧化磷酸化的主要部位。線粒體靶向基序存在于TfR2-α的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域；通過此基序，含有TfR2-α的溶酶體移向線粒體并與之發(fā)生物理相互作用來促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)移。

4.5 TfR2-β的功能 與幾乎僅表達(dá)于肝細(xì)胞和紅系前體細(xì)胞的TfR2-α相比，TfR2-β在各種組織和細(xì)胞中均低水平表達(dá)，TfR2-β蛋白的功能是未知的；但是，研究表明這種蛋白可能在巨噬細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)中起到重要作用。

5. Tf/TfR1系統(tǒng)的治療用途

5.1 人脫鐵-Tf的治療用途

在各種病理?xiàng)l件下比如無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥、血色素沉著癥、脊髓發(fā)育不良和組織缺血，以及某些治療干預(yù)之后比如化療和造血干細(xì)胞移植，循環(huán)中的NTBI（可導(dǎo)致器官損傷）均會升高。由于脫鐵-Tf是可清除游離鐵和潛在阻止宿主形成毒性ROS的內(nèi)源性鐵螯合劑，在這些情況下給予脫鐵-Tf可具有組織保護(hù)作用。

5.2 TfR1靶向治療 由于鐵需求增加TfR1在癌癥細(xì)胞中高水平表達(dá)，因此TfR1是癌癥的潛在治療靶標(biāo)。

5.3 利用TfR1配體的給藥系統(tǒng) 鑒于TfR1可介導(dǎo)細(xì)胞外分子的內(nèi)吞作用，所以正通過靶定該受體來開發(fā)有效的給藥系統(tǒng)?？筎fR1抗體、Tf結(jié)合物以及合成H-鐵蛋白可經(jīng)由TfR1介導(dǎo)的機(jī)制而被內(nèi)吞。

結(jié)論

Tf/TfR系統(tǒng)在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)及其他依賴于組織和細(xì)胞類型的多效性功能中起到復(fù)雜而又關(guān)鍵的作用。然而，需要進(jìn)一步研究來明確新鑒別的TfR1-配體-鐵蛋白的生理作用；且TfR2-α和TfR2-β在紅細(xì)胞生成和巨噬細(xì)胞中的功能仍需闡明。臨床證明，脫鐵-Tf能夠防止氧化應(yīng)激產(chǎn)生的組織損傷，因此可用于治療β-地中海貧血患者。