美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)及其國際合作者在《自然》雜志上發(fā)表了三篇研究論文，改變了科學(xué)界對小DNA環(huán)（ecDNA）在人類癌癥中所起作用的理解。這些研究詳細(xì)闡述了ecDNA在近15000例癌癥患者中的分布及對預(yù)后的影響，揭示了一種違反遺傳學(xué)基本規(guī)律的新型遺傳方式，并介紹了一種針對ecDNA的抗癌療法。
ecDNA是細(xì)胞核內(nèi)的一種小型環(huán)狀DNA，上面攜帶著致癌基因。這些基因的存在可以加速癌細(xì)胞增長，幫助它們逃避細(xì)胞分裂的內(nèi)部檢查點(diǎn)，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤發(fā)展。
過去，人們認(rèn)為只有大約2%的腫瘤含有關(guān)鍵ecDNA。但2017年的一項(xiàng)研究表明，這些小環(huán)廣泛存在于人類癌癥中，并扮演了重要角色。2023年的進(jìn)一步研究則證明，ecDNA的存在能夠觸發(fā)癌前細(xì)胞向癌癥轉(zhuǎn)化。
新研究發(fā)現(xiàn)，17.1%的腫瘤含有ecDNA，而在經(jīng)過靶向治療或化療等細(xì)胞毒性治療后，ecDNA的存在更加普遍，并且與腫瘤轉(zhuǎn)移和較差的整體生存率相關(guān)聯(lián)。
在癌細(xì)胞分裂過程中，ecDNA的遺傳方式與傳統(tǒng)的孟德爾遺傳規(guī)律相悖。ecDNA在細(xì)胞分裂時(shí)并不是隨機(jī)分配給子細(xì)胞，而是作為一個(gè)整體被傳遞下去，這增加了腫瘤內(nèi)細(xì)胞獲得正確ecDNA組合的可能性，腫瘤內(nèi)細(xì)胞因此更容易產(chǎn)生耐藥性。
但團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ecDNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程之間存在矛盾。當(dāng)這兩個(gè)過程發(fā)生沖突時(shí)，分裂會暫停直至沖突解決。在此基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)，阻斷一種名為CHK1的重要檢查點(diǎn)蛋白的活性，會導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的含有ecDNA的腫瘤細(xì)胞死亡，小鼠腫瘤縮小。
新發(fā)現(xiàn)不僅為理解ecDNA在癌癥中的作用提供了新視角，也為開發(fā)相關(guān)療法帶來希望。目前，CHK1抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了早期臨床試驗(yàn)階段，有望為特定癌癥患者帶來新的治療選擇。
