對付腫瘤細胞 人類找對了路

不久前揭曉的2018年諾貝爾生理或醫(yī)學獎頒給了免疫檢查點（PD-1和CTLA-4）的發(fā)現(xiàn)。這是自2015年美國前總統(tǒng)卡特宣布PD-1免疫療法治愈了他的黑色素瘤之后，PD-1第二次被鎂光燈聚焦。

和藝人的星途很像，如果說之前大火，PD-1還是青澀的“具潛力”，那么此次再火它已經成為的“具實力”。相關資料顯示，美國FDA截至今年初批準上市的PD-1/PD-L1抗體藥物已達5種，包括知名的“O藥”“K藥”，以及羅氏的Tecentrip、輝瑞和德國默克生產的Bavencio以及英國和瑞士阿斯利康生產的Imfinzi。

據(jù)醫(yī)藥巨頭發(fā)布的財報顯示，“K藥”銷售額從2015年季度的0.8億美金增長為2018年第二季度16.67億美金，“O藥”則從2015年季度的0.7億美金增長到2018年第二季度的16.27億美金。PD-1免疫檢查點抑制劑的治療實力從銷售量可見一斑。

對付腫瘤細胞，人類似乎找對了路。“免疫檢查點抑制劑”這一治癌新戰(zhàn)術，究竟是如何運轉的？人類是不是能夠就此終結腫瘤的發(fā)生呢？

免疫檢查點抑制 撕下腫瘤細胞的“羊皮”

此次諾貝爾生理或醫(yī)學獎的獲獎者有兩位，他們分別是來自美國德克薩斯大學安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森為教授，他發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細胞，去攻擊癌細胞，他還研發(fā)出了用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體；以及日本京都大學教授本庶佑，他發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節(jié)因子。

由于PD-1抗體藥物大獲成功，與其一起獲獎的CTLA-4顯得有些默默無聞，事實上CTLA-4抗體藥物早在2011年便被美國FDA批準，但截至目前獲批上市的也只有BMS（美國百時美施貴寶）的Ipilimumab一種藥物，其他臨床試驗中的藥物由于臨床表現(xiàn)不佳，還沒有獲批上市。

CTLA-4和PD-1，這兩個字母差別很大的名詞究竟有什么聯(lián)系？為什么會湊在一起獲獎？

“他們都是免疫檢查點?！鄙虾：Ｑ蟠髮W特聘教授、比昂生物創(chuàng)始人楊光華說，將這個名詞拆分出“免疫”“檢查點”兩個詞來看，會更好理解。“免疫”說明存在于免疫反應系統(tǒng)中，“檢查點”可以理解為交警設立的“檢查點”，體內細胞會被免疫系統(tǒng)巡查，對上了“暗號”就認為是“自家人”，放行；對不上“暗號”，就識別為“壞蛋”，才會啟動機體免疫反應，T淋巴細胞對癌細胞發(fā)起“圍攻”，消滅它們。

可以理解為，PD-1或CTLA-4是機體進化出來防止淋巴細胞對“自我”進行殺戮，而只消滅“非我”。也正因為如此，很多免疫學專家將免疫的本質認定為是“自我”和“非我”的識別。

問題來了，“檢查點”的機制被腫瘤細胞“軍團”獲悉?！澳[瘤細胞是一類非常狡猾的細胞，它們會使出渾身解數(shù)逃逸。”楊光華說，在與免疫系統(tǒng)的較量中，經過千萬年的進化，它們披上“偽善的羊皮”讓自己不被識別。

讓癌細胞顯得偽善的“羊皮”被稱為“配體”。例如，其中PD-1的配體是PDL-1，T細胞上的PD-1要來檢查癌細胞，癌細胞把PDL-1的小手伸出來，連連說“友軍友軍”，T細胞一驗證，就對它們睜一眼閉一眼了。

科學研究表明，PD-L1（PD-1配體）在腫瘤組織比正常組織表達明顯升高，并且在多數(shù)腫瘤細胞表面表達，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌等，而降低PD-1的表達水平可提高患者的總體生存率。也就是說，腫瘤細胞讓自己的細胞表面大量表達能讓“檢查點”掃描后不示警的蛋白，顯出“友善”的面目，麻痹了T細胞。而上市的相關抗體藥物就是通過抑制T細胞的這個“檢查點”，讓它不被“友善的羊皮”蒙蔽，進而對腫瘤細胞實施攻擊。

抗癌之路拐了3道彎 干預越來越有效

“現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生率越來越高，另外一方面腫瘤長期生存的機會越來越多。”中國科學院院士、細胞生物學家張學敏表示，隨著人們對腫瘤研究的深入，對癌癥的干預將越來越有效。

從放療、化療到靶向治療再到如今的免疫治療，是基于人們對腫瘤發(fā)生的機制的認識的變化。“大多數(shù)病人生病以后會問自己、也要問醫(yī)生：為什么會得腫瘤？這也是科學研究要回答的問題?！睆垖W敏解釋，腫瘤治療的階段大致分為3段：很早之前，人們認識到腫瘤長得特別快，是細胞增殖周期出了問題，因此化療藥物基于阻斷腫瘤細胞周期的生長路徑；后來又認識到腫瘤是基因突變的問題，因此發(fā)明了靶向藥，通過抑制基因表達控制腫瘤細胞，靶向藥品有很好的效果，但仍然不能解決腫瘤；后來發(fā)現(xiàn)腫瘤在免疫系統(tǒng)中能夠“逃逸”“遁走”“隱形”，免疫系統(tǒng)識別不了它們，人們就開始探究為什么識別不了呢？發(fā)現(xiàn)以PD-1為代表的免疫檢查點把T細胞識別的通路給阻斷了。然后，科學家就研發(fā)出有抑制作用的抗體對抗它，后來證明有效。

從3個不同階段可以看出，人們對腫瘤的認識觀發(fā)生了轉變：從初的僅著眼于腫瘤細胞本身，割裂、孤立地看待腫瘤，到探索它與人體免疫系統(tǒng)的“斗爭”關系，認識關聯(lián)和環(huán)境的重要性，人們對腫瘤的認識更加系統(tǒng)和深入。

“但即使是免疫治療，也只有大約20%的晚期病人有機會獲得新生，獲得長期生存的可能。”張學敏說，所以對腫瘤認識還要深入，隨著科學研究對腫瘤的認識的越來越深入，人們還會不斷地發(fā)現(xiàn)新的治療手段，進而提高效率。

治療在探索 抗癌神藥仍需療法完善

正如張學敏所說，20%是目前免疫檢查點治療單藥對一般人群治療的有效率，因此醫(yī)學學者還在開展療效改善方面的大量工作，例如聯(lián)合免疫療法。

相關資料顯示，雙免疫阻斷模式于2011年及2017年被FDA批準分別用于惡性黑色素瘤以及腎細胞癌，這也預示著雙免疫阻斷已經成為臨床上改善免疫檢查點治療療效的重要模式。

令人興奮的是CTLA-4與PD-1所控制的免疫細胞與腫瘤細胞的“戰(zhàn)斗”階段并不重疊，可以“雙管齊下”：CTLA-4單抗可以阻斷T細胞抑制信號，調節(jié)T細胞活化程度，促進T細胞進一步增殖，此環(huán)節(jié)主要發(fā)生于淋巴結，作用于免疫效應的早期。PD-1抑制劑可阻斷PD-1在T細胞與抗原遞呈細胞相互作用階段的抑制信號傳導，促進活化T細胞的增殖。

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院教授陳麗昆在其相關研究中表示：“在這兩個步驟的關鍵點同時進行阻斷，有可能帶來意想不到的效果?！?o:p>

“今年《新英格蘭雜志》已經發(fā)表了多篇聯(lián)合策略的臨床研究均取得了顯著效果?！北本┐髮W腫瘤醫(yī)院副院長沈琳表示，聯(lián)合免疫療法有望擴大從免疫療法中獲益患者的范圍，提高療效，與單一治療方案相比更能減少副作用。

此外，并不是所有的腫瘤患者都適用于某一種免疫療法。“有文章報告了超進展病例，患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的治療后，腫瘤發(fā)生了非同尋常的快速進展。”沈琳表示，要甄別哪些患者能夠獲益、哪些患者可能受損，需要有效的生物標志物。

“更好的生物標志物可以指導患者選擇合適的治療并預測療效?！鄙蛄照f，目前缺乏針對療效預測的生物標志物、針對不良反應的預測性標志物、缺乏針對超進展疾病的預測性生物標志物。

可見，免疫檢查點抑制劑要達到“神藥”級別，還需要在實際治療中的療效預測、療法精進等一系列科學探索，才能實現(xiàn)對腫瘤患者實施適合的治療。記者 張佳星