馴化的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因，保護(hù)人類胚胎免受其他病毒攻擊

數(shù)百萬年前嵌入我們祖先基因組中的病毒基因，經(jīng)過漫長的歲月終被我們祖先的基因組所馴化，如今正幫助人類的胚胎阻擋其他病毒的入侵。

當(dāng)科學(xué)家對人類的基因組進(jìn)行測序后，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)了大量的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒 (ERVs) 和其他基因組寄生序列主導(dǎo)著我們的遺傳密碼。也許更令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，這些“垃圾” DNA 不僅包含著數(shù)百萬年 (正在進(jìn)行的) 基因組與轉(zhuǎn)座元件共同進(jìn)化留下的遺跡，而人類基因組中的許多基因和調(diào)控序列都曾經(jīng)是復(fù)制性轉(zhuǎn)座元件的一部分，尤其是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）序列。

ERV 曾經(jīng)是病毒，但如今已被宿主基因組“馴化”，成為宿主基因組的重要組成部分。不過，直接利用病毒基因組的部分序列來執(zhí)行關(guān)鍵的生理學(xué)功能的例子，此前被科學(xué)家觀察到的實(shí)際上并不多。

轉(zhuǎn)座子是一種獨(dú)特的 DNA 序列，編碼了在宿主基因組環(huán)境中自我復(fù)制所需的所有信息。其中的 I類轉(zhuǎn)座子——ERV——來自感染生殖細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒，并被“困”在了宿主的基因組中。這些基因組寄生序列會(huì)編碼一些蛋白質(zhì)，但它們必須利用宿主細(xì)胞的資源來完成它們的復(fù)制，并將其傳遞給宿主的后代。ERV 的復(fù)制會(huì)給宿主基因組帶來一定的負(fù)擔(dān)，同時(shí)它們也是強(qiáng)大的誘變劑。然而，這些寄生序列既給宿主帶來了巨大的挑戰(zhàn)，也給宿主帶來寶貴的機(jī)遇。

ERV 復(fù)制創(chuàng)造了大量的新 DNA 序列，而這些新 DNA 序列在某些情況下可讓受感染的宿主受益。事實(shí)上，這些序列被馴化后，對生物學(xué)的多個(gè)方面都產(chǎn)生了重要貢獻(xiàn)。例如，下頜脊椎動(dòng)物的免疫球蛋白基因的 V-(D)-J 重組是通過重組激活基因1  (RAG1) 和 RAG2 進(jìn)行的，而這兩個(gè)基因正是從一個(gè)類似 RAG1 的轉(zhuǎn)座子序列馴化而來。此外，靈長類動(dòng)物免疫基因的協(xié)調(diào)表達(dá)使用從 ERVs 的 MER41 家族馴化的干擾素響應(yīng)增強(qiáng)子。即使是纖毛動(dòng)物的程序性基因組重排，也需要從 piggyBac 轉(zhuǎn)座子馴化而來的轉(zhuǎn)座元素的幫助。

在哺乳動(dòng)物踏出一項(xiàng)關(guān)鍵進(jìn)化步驟的過程中，大約 1億多年前所馴化的病毒包膜基因創(chuàng)造了合胞體蛋白基因，而該基因?yàn)樘ケP的出現(xiàn)做出了重要貢獻(xiàn)。事實(shí)上，第一個(gè)合胞體蛋白基因很可能就是在胎盤哺乳動(dòng)物的一個(gè)共同祖先中馴化的，其原型基因來自于一種使用編碼包膜蛋白融合和進(jìn)入宿主細(xì)胞的 ERV。如今，這種融合基因介導(dǎo)胎盤的多核合胞體 (合胞滋養(yǎng)層) 的形成，這一基本屏障讓營養(yǎng)物質(zhì)從母體血液轉(zhuǎn)移到胎兒的血液循環(huán)，同時(shí)還可以防止病毒感染胎兒。這種進(jìn)化的創(chuàng)新可能是胎盤哺乳動(dòng)物的出現(xiàn)、多樣化和取得成功的關(guān)鍵。然而，要馴化來源于病毒的工具，自然不可避免地要付出必要的成本。

Frank 等人的研究證明，與靈長類合胞素-1結(jié)合的丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸偏好轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (ASCT2) 受體必須由滋養(yǎng)層表達(dá)，從而允許細(xì)胞融合和合胞滋養(yǎng)層的形成。然而，使用合胞素-1樣包膜基因的病毒仍然可以識(shí)別并結(jié)合 ASCT2。因此，合胞素-1 介導(dǎo)的細(xì)胞融合使胎盤合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞對嗜 ASCT2 病毒 (如類人猿逆轉(zhuǎn)錄病毒和其他 RDR (RD114/類人猿D型) 逆轉(zhuǎn)錄病毒) 具有固有的脆弱性。因?yàn)殡m然這些病毒有不同的進(jìn)化起源，但擁有同源的 ASCT2 結(jié)合包膜基因。

在一些非人類哺乳動(dòng)物物種中，馴化的病毒包膜基因通過占據(jù)作為病毒受體的宿主蛋白質(zhì)，可以限制病毒的結(jié)合和進(jìn)入。這表明占據(jù) ASCT2 的蛋白質(zhì)也可以通過干擾 RDR 逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)的包膜蛋白來阻止病毒進(jìn)入胎兒。Frank 等人通過計(jì)算篩選了人類基因組，確定了超過 1500個(gè)可以編碼病毒包膜蛋白的開放閱讀框 (ORF)，這一數(shù)字遠(yuǎn)超此前的估計(jì)。令人驚訝的是，許多這些假定的病毒來源的包膜基因顯示出組織特異性的轉(zhuǎn)錄。其中一個(gè)備受關(guān)注的 ORF，是一種被馴化的逆轉(zhuǎn)錄病毒包膜基因，名為 Suppressyn。該編碼蛋白缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域，通過占據(jù) ASCT2 受體調(diào)節(jié)合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中合胞素-1 的融合活性。Frank 等人表明，Suppressyn 在人類胚胎發(fā)育過程中表達(dá)，與許多在特定發(fā)育窗口轉(zhuǎn)錄的胚胎基因相反。其受控表達(dá)的特性表明，合胞素-1 在細(xì)胞的某種功能過程中起著至關(guān)重要的作用，該功能雖然不影響胚胎發(fā)育本身，但在胚胎對病毒感染的防御中至關(guān)重要。

隨后在人滋養(yǎng)層細(xì)胞系中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，Suppressyn 是完全抵抗 RD114 逆轉(zhuǎn)錄病毒感染所必需的限制因子，并且對具有 RDR 包膜的病毒具有特異性的抗性。在尋找這種抗病毒活性起源的過程中，Frank 等人經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，抑菌 Suppressyn 的抗病毒活性可能誕生于 6000 多萬年前的人科動(dòng)物和舊大陸靈長類的共同祖先中?？偠灾@項(xiàng)工作證明了內(nèi)源性表達(dá)的病毒包膜基因，可以限制病毒在人類胚胎中的復(fù)制。

Frank 等人的研究，揭示了在基因組與病毒和轉(zhuǎn)座元件的復(fù)雜相互作用中，自然選擇的隨機(jī)性和有限性。雖然基因馴化將不可避免地發(fā)生，但是 (就像生活中的大多數(shù)事情一樣) 這種馴化也伴隨著特定的"獲益-成本"的權(quán)衡。這些新的選擇壓力，可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生更多層次的基因組復(fù)雜性。被基因組馴化的合胞素1基因，使合胞滋養(yǎng)層形成了滋養(yǎng)層對其受體表達(dá)的需求，并使其對利用 ASCT2 感染細(xì)胞的病毒的易感性。ASCT2 被強(qiáng)制性表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)性后果，則可以通過向系統(tǒng)中添加更多的成分來應(yīng)對。例如，在哺乳動(dòng)物的進(jìn)化過程中，新的病毒包膜基因已經(jīng)被馴化了無數(shù)次，以復(fù)制甚至取代基因組的融合型合胞素樣基因。在某些情況下，新的合胞體蛋白將使用新的受體，從而獲得對結(jié)合舊的合胞體蛋白受體的病毒的抵抗力。

這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，哺乳動(dòng)物也使用了抑制蛋白樣包膜蛋白的旋轉(zhuǎn)門來阻止病毒與 ASCT2 結(jié)合，其結(jié)論擴(kuò)展了哺乳動(dòng)物基因組直接使用馴化而來的病毒基因，執(zhí)行基本發(fā)育功能的例證。幾乎所有哺乳動(dòng)物都保留至少一個(gè)合胞體蛋白的拷貝，因此大多數(shù)哺乳動(dòng)物基因組將被預(yù)測編碼使用 ASCT2 進(jìn)入細(xì)胞的病毒抑制劑，這些抗病毒基因可能隱藏在每個(gè)基因組中大量被馴化的病毒包膜基因中。在哺乳動(dòng)物基因組中，還有許多尚待探索的病毒包膜序列，其中可能還隱藏著其他的限制因子、調(diào)控因子、乃至準(zhǔn)備馴化的“原始素材”。