增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療效

導(dǎo)讀：抗PD-1治療的療效主要受到腫瘤細(xì)胞有限的T細(xì)胞免疫反應(yīng)率和免疫逃逸能力的阻礙。自噬相關(guān)蛋白 7 （ATG7） 在自噬中起重要作用，它與癌癥有關(guān)。然而，ATG7在免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療對(duì)高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）CRC的影響中的作用仍然知之甚少。

研究發(fā)現(xiàn)抑制 ATG7 導(dǎo)致 MHC-I 表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)并抑制膽固醇積累。這表明，ATG7抑制具有治療潛力，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可以增加對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。

研究背景

 01 

結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。雖然承認(rèn)在早期癌癥檢測(cè)方面取得了重大進(jìn)展，但大多數(shù)結(jié)直腸癌病例仍處于晚期診斷階段。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診斷后的 5 年生存率約為 10%，這凸顯了迫切需要新的治療方案來(lái)提高患者生存率。免疫療法已成功用于各種血液學(xué)和實(shí)體轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的免疫檢查點(diǎn)治療。免疫療法通過(guò)抑制T細(xì)胞抑制受體與其相應(yīng)配體之間的相互作用，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤持久消退，為腫瘤提供新型靶向治療藥物。程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 （PD-1） 及其配體 PD-L1 在非小細(xì)胞肺癌、晚期黑色素瘤、膀胱癌或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中顯示出的療效。帕博利珠單抗和納武利尤單抗是靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 （PD-1） 的抗體。它們被批準(zhǔn)作為單一療法或與 ipilimumab 聯(lián)合使用，ipilimumab 是一種抗細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 抗體，用于治療具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 （MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷 （dMMR） 的 CRC。其他研究表明，在 28 例 MSI-H 腫瘤患者中，緩解率為 50%，疾病控制率為 89%。然而，對(duì) PD-1/PD-L1 治療有反應(yīng)的結(jié)直腸癌患者取得良好的結(jié)果仍然具有挑戰(zhàn)性，因此需要付出更多努力來(lái)提高其療效。

研究結(jié)果

 02 

在本研究中，我們使用成熟的免疫功能正常的結(jié)直腸癌小鼠模型來(lái)研究ATG7在免疫反應(yīng)中的作用。結(jié)果表明，關(guān)注ATG7基因或通過(guò)辨別抑制劑減輕其激酶活性可以影響結(jié)直腸癌的免疫環(huán)境。這種方法可能會(huì)協(xié)調(diào)CD8 T效應(yīng)細(xì)胞涌入腫瘤微環(huán)境，從而提高其免疫原性。我們發(fā)現(xiàn)抑制 ATG7 會(huì)增加細(xì)胞膜表面的 MHC-I 表達(dá)水平。此外，我們發(fā)現(xiàn) ATG7 是 HMGCR 的正調(diào)節(jié)因子，HMGCR 是他汀類(lèi)藥物的靶標(biāo)，可促進(jìn)結(jié)直腸癌中膽固醇的積累。我們的研究結(jié)果建立了一種新的機(jī)制，其中ATG7調(diào)節(jié)膽固醇代謝和MHC-I與ROS/NF-кB之間的串?dāng)_，共同介導(dǎo)CRC免疫治療，并為臨床預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1阻斷的治療效果提供了潛在的生物標(biāo)志物。

總之，我們的研究探討了 ATG7 在 CRC 中產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境的內(nèi)在作用。抑制 ATG7 增強(qiáng)了 CRC 的抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過(guò) ROS/NF-κB 信號(hào)通路增加 MHC-I 表達(dá)證明了這一點(diǎn)。此外，HMGCR抑制劑他汀類(lèi)藥物（阿托伐他?。┑穆?lián)合給藥進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤免疫治療的療效。目前，尚無(wú)有效的策略可以提高對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)率。我們的研究提出了一種很有前途的新方法，將ATG7抑制劑與降膽固醇藥物和免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合。這種創(chuàng)新組合有可能克服耐藥性，并為結(jié)直腸癌患者帶來(lái)益處。

研究結(jié)論

 03 

綜上所述，本研究表明抑制ATG7可以激活CD8 T細(xì)胞，這為結(jié)直腸癌（CRC）免疫治療提供了新的機(jī)制。這是通過(guò)激活 ROS/NF-κB 通路上調(diào)細(xì)胞膜上的 MHC-I 表達(dá)來(lái)介導(dǎo)的。此外，我們已經(jīng)證實(shí)，將ATG7抑制劑與HMGCR抑制劑阿托伐他汀（atorvastatin）聯(lián)合使用可能是一種有效的靶向聯(lián)合治療。因此，同時(shí)靶向 ATG7 和抑制膽固醇代表了一種潛在的治療策略，可增強(qiáng) MSI-H CRC 患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)性。