軟骨發(fā)育不全一家系成纖維細胞生長因子受體3基因G1138A突變研究2

3討論
ACH為常染色體遺傳病，并具有完全外顯性，其中80%~90%的患者為散發(fā)。追問病史先證者的外公(身高172 cm)、外婆(身高158 cm)及一個姨(身高161 cm)、2個舅舅(身高分別為 174 cm、179 cm)體格均正常，說明先證者母親為新生突變，而先證者及其姐姐并非新生突變，這也符合ACH常染色體顯性遺傳的遺傳規(guī)律。先證者及其母親、姐姐外形及X線檢查結果非常 相似，進一步證實ACH具有完全外顯性。

研究證實ACH是由于FGFR3基因突變所致，人FGFR3基 因定位于4p16.3，cDNA長4.4kb，有19個外顯子和18個內含子（其中第10號外顯子編碼FGFR3跨膜區(qū)），編碼的FGFR含 840個氨基酸殘基，屬于1次穿膜的酪氨酸激酶受體類型。突變 可發(fā)生于受體的細胞外段、穿膜段或細胞內段。目前研究發(fā)現(xiàn) ACH患者存在多種基因突變類型，常見的突變是FGFR3基因第10號外顯子發(fā)生了cDNA第1138位G到A的轉換，使得其所編碼蛋白FGFR3的第380位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榫彼幔粯O少數(shù)ACH患者存在FGFR3跨膜區(qū)1123位核苷酸的G到T的轉換。本研究對先證者家系中4人進行了FGFR3基因測序，發(fā)現(xiàn)先證者及其母親、姐姐均為G1138A點突變，其父親正常；而其家系中4人c．1123G均正常；進一步說明中國ACH患者FGFR3基因突變主要為G1138A點突變。

關于FGFR3基因突變引起患者骨骼生長異常的機制目前尚不十分清楚。用基因打靶技術破壞FGFR3基因完整性，往往引起動物長骨生長的加速，這提示FGFR3對骨生長發(fā)育是一種負性抑制效應。因此，推測突變型受體自主激活其對骨生長的抑制作用，使軟骨的發(fā)育和軟骨內成骨過程受到持續(xù)性抑制。

目前尚無有效方法改善ACH的骨骼異常，但有研究報道應 用thGH治療對患者身高的改善有一定幫助。Hertel等‘s]應用rhGH治療35例青春前期的ACH患兒5年，患兒身高SDS增加1.3~1.6，身體的比例和臂距無顯著變化，其促進身高的療效與Tumer綜合征、Noonan綜合征及特發(fā)性矮小相當。本研究應用rhGH[0.15U/（kgg·d）]治療先證者6個月，身高增長了3.8 cm， 說明rhGH對ACH的身高增長近期療效較理想。動物實驗發(fā)現(xiàn) 間斷注射甲狀旁腺素能改善ACH鼠的體長和骨骼病變的進展， 其機制是下調FGFR3的活性和上調甲狀旁腺素相關蛋白的表 達[6]。有研究發(fā)現(xiàn)抗組胺藥物美克洛嗪可作為FGFR3信號的抑制劑，可能對改善患者的骨骼異常有幫助[7]。外科延長術對 ACH患者的身高亦有一定幫助[8-9]。

總之，對該家系的FCFR3基因分析表明該家系中的3例患者的臨床診斷與基因診斷相符，證實FCFR3基因的G1138A突變是ACH的主要發(fā)病原因，而其進一步證實該突變?yōu)闊狳c突變。 給先證者給予thGH治療6個月身高增長3.8 cm，說明生長激素 治療對ACH患兒身高的增長短期內有促進作用。

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