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組蛋白脫乙酰化酶抑制劑抗心臟纖維化作用及免疫機(jī)制

文章來源:國際免疫學(xué)雜志發(fā)布日期:2015-09-11瀏覽次數(shù):8050

         【摘要】 可逆性組蛋白乙?;谡{(diào)節(jié)心肌纖維化過程中具有核心作用,而組蛋白乙?;D(zhuǎn)移酶( HATs)和組蛋白脫乙?;?HDACs)是決定組蛋白乙?;潭鹊膬煞N主要酶。組蛋白脫乙酰酶抑制劑( HDACls)具有抗纖維化作用,可減少心臟細(xì)胞凋亡、肥大以及心室纖維化,其抗心臟纖維化作用與其對心臟成纖維細(xì)胞、腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)及其免疫機(jī)制密切相關(guān)。不久的未來,HDAC抑制劑 可能作為一種新型的治療心衰的藥物。

         【關(guān)鍵詞】組蛋白脫乙?;?;組蛋白脫乙?;敢种苿盒呐K纖維化 
         組蛋白去乙?;敢种苿? histone deacetvlases inhibitors.HDACIs)可以在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá),通過誘導(dǎo)蛋白過乙?;谷旧w重建、細(xì)胞周期停滯,還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡以及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活化和抑制等。

l 組蛋白脫乙?;c組蛋白脫乙?;附M蛋白存在多種共價(jià)修飾方式,其中乙?;揎検腔蜣D(zhuǎn)錄調(diào)控的重要機(jī)制,組蛋白的乙?;兔撘阴;谡{(diào)節(jié)基因表達(dá)方面起著重要作用 組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶( histone ac-etvlt ransf'erases.HATs)和 組蛋白脫乙?;? histone deacetylases inhibitors, HDACs)是決定組蛋白乙?;潭鹊膬煞N主要酶。組蛋白乙酰化與基因誘導(dǎo)有關(guān),但是,通過HDACs使組蛋白脫乙?;c基因表達(dá)缺失或基因沉默以及活化有關(guān)。HDACs使脫乙酰化后帶Ⅱ: 電的組蛋白與帶負(fù)電的DNA緊密結(jié)合,染色質(zhì)呈致密卷曲的阻抑結(jié)構(gòu),從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。 哺乳類動物的HDAC包含了18種不同類型.每種都由不同的基因編碼,其中I型(1,2.3.8).Ⅱ型(4,5,6,7,9,10),III型,IV型(HDACII).IV型 HDAC是依賴鋅的酶。,這種HDAC區(qū)別于Ⅲ型 HDAC,后者需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinam-ide adenine dinucleotide,NAD)作為活性催化劑。盡管多種脫乙?;缚烧{(diào)節(jié)心臟纖維化,但目前研究更關(guān)注于依賴鋅的HDAC,岡為這些酶是小分子抑 制劑的對象,這些小分子抑制劑可阻止心臟纖維化HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC11在心臟 組織中高表達(dá),HDAC5表達(dá)異常還可引起心肌肥大以及心臟異位M1?;蛉笔Ш瓦^度表達(dá)是這些酶抑制心血管重塑病理過程(包括肥大、凋亡、壞死、 收縮和纖維化)的主要機(jī)制。

         2 HDACIS及其免疫調(diào)控作用
         在正常生理狀態(tài)下,H4Ts和HDACs對組蛋 白乙?;饔玫恼{(diào)控處于平衡狀態(tài),而細(xì)胞在發(fā) 生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下,HDACs的活性明顯增強(qiáng),使得原 有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)被打破,導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變:HDACls通過抑制HDACs而改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)二在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行基因表達(dá)調(diào)控,由于 組蛋白脫乙酰化酶抑制劑( HDACls)具有誘導(dǎo)細(xì) 胞凋亡、分化、抑制增殖的作用,目前在腫瘤領(lǐng)域進(jìn)行較多研究。 除了抗腫瘤作用,HDACIs還顯示出免疫調(diào)節(jié)活性,體外實(shí)驗(yàn)表明,HDACIs可抑制T淋巴細(xì)胞的 活化、增殖及分泌細(xì)胞因子。此外,體內(nèi)和體外的研究數(shù)據(jù)都表明,HDAC抑制劑對炎癥有重要影響,且HDAC抑制劑的抗炎作用似乎依賴于它對炎性 介質(zhì)產(chǎn)物NO和細(xì)胞因子的降低,更重要的是通過對NF-KB的抑制實(shí)現(xiàn)的。NF-KB是促炎癥基因表 達(dá)的樞紐之一,可誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶( MMP)、環(huán)氧化酶2(COX2)和 一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)。

         3 HDACs的抗心臟纖維化作用 HDACls可阻止不同器官對各種刺激的應(yīng)激反 應(yīng)所導(dǎo)致的纖維化。早對盤狀的完全依賴鋅的 HDAC抑制劑(TSA)進(jìn)行的研究表明,HDAc:抑制 劑不僅可減輕同質(zhì)性間質(zhì)纖維化的超負(fù)荷壓/J,而 且可逆轉(zhuǎn)前部心房纖維化以及心率不齊二HI)ACls通過很多分子機(jī)制阻止心臟纖維化,包括抑制心臟纖維化細(xì)胞增殖和/或移動,基因感應(yīng)抑制成纖維細(xì) 胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì),抑制纖維化前炎癥誘因和阻塞內(nèi)皮至間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)變( endothelial-to-mesenchvmaltransition,Endo-MT)等7。此外,HDAC抑制劑可阻 止能產(chǎn)生膠原纖維的前單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒炖w維 細(xì)胞。 內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g葉細(xì)胞(endothelial-to-mes-enchymal transition,Endo-MT)是血管內(nèi)皮細(xì)胞到可 產(chǎn)生基質(zhì)的成熟間質(zhì)細(xì)胞的病理分化過程。在成熟心臟對壓力的反應(yīng)中,這一過程可促使心臟成纖維細(xì)胞的數(shù)量增多=心臟的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g葉細(xì)胞( Endo-MT)是由轉(zhuǎn)錄增長因子p所激發(fā)的,被骨骼蛋白-7(bone morphogenic protein-7,BMP-7)抑制,且
BMP-7可阻止心臟纖維化K:HDAC抑制劑的抗癌作用可抑制與此相關(guān)的過程——上皮細(xì)胞向間充質(zhì) 細(xì)胞轉(zhuǎn)化( epithelial-to-rnesenchymal transition, EMT),這一過程是HDAC抑制劑抗纖維化的一個 機(jī)制,因此未來的研究可能更關(guān)注HDAC抑制劑變Endo-MT過程這一方面。

         4 HDACls在免疫方面與心臟成纖維細(xì)胞的相互作用
         HDACls很可能對心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生直接影響。在培養(yǎng)的大鼠心室成纖維細(xì)胞中,TSA阻止膠 原綜合體調(diào)節(jié)性質(zhì)的TGF-B感應(yīng)‘9。。然而,HDACs抑制劑不會影響T(;F-p的磷酸化或SMAD的細(xì)胞 核移位的轉(zhuǎn)錄因子,此因子可控制膠原表達(dá),但不抑 制其他影響膠原綜合體的信號調(diào)節(jié)分子(例如EPK、AKT、PI3K)HDACls的抗炎作用也是抗纖維化的一個機(jī)制。炎癥因子激活心臟成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞外基 質(zhì)一“。HI)ACls通過以下機(jī)制對炎性細(xì)胞因子表達(dá) 起抑制作用:①可以抑制IKBo/的降解;②可以使PlOO發(fā)生酶解形成P52,并增加P52的乙?;?度,乙酰化的P52與P65結(jié)合降低了P65與DNA的 結(jié)合,從而降低NF'-KB的轉(zhuǎn)錄活性;③降低炎性細(xì)胞因子mRNA的穩(wěn)定性。 HDACs對心臟纖維化發(fā)展調(diào)節(jié)因子有重要作用。用丙戊酸(弱性的HDAC抑制劑)對自發(fā)性高血壓大鼠治療20周,可減少左心窒炎癥細(xì)胞因子11-1 p和TNF-a的表達(dá)。IL-I和TNF-a不僅可抑制 心臟纖維化,還可提高心臟功能。在高血壓大鼠心肌病的鹽去氧皮質(zhì)酮鹽酸模型中,HDA Cls可減少 血漿因子水平。用SAHA(HDAC I型和HDACⅡb型抑制劑)治療這種大鼠4周,可在很大程度上 降低IL-1β、IL-6和TNF-a等多種炎癥因子水平,并 且可減少心臟肥大和抑制心室間質(zhì)纖維化的發(fā)生11一。 HDACI抑制劑和血清淀粉P-樣都可有效地阻止成纖維細(xì)胞分化。血清淀粉P是Fcr受體拮抗物,在特發(fā)性肺纖維化方面有重要作用。許多受體 拮抗物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證明_J,刺激成纖維細(xì)胞分化的物 質(zhì)包括T(Wp、FTI .11廣4和T『,-13。3,近研究發(fā)現(xiàn) EPKl/2對成纖維細(xì)胞分化.游凋控有關(guān)鍵作用。 在與成纖維細(xì)胞分化相關(guān)的一系列因素中也涉及Rho激活酶、p38激活酶和STAT翻譯。研究證明,HDACI抑制劑選擇性地阻止有活性的EPK1/2 的作用。但在成纖維細(xì)胞中,通過HDACI型抑制劑阻止ERK活性的分子機(jī)制目前仍不十分清楚 有 研究證實(shí),在心肌細(xì)胞巾,HDACC抑制劑通過抑制一個特定的FRK磷酸酶(稱為DUSP5)的表達(dá)來抑制 ERK信號,該發(fā)現(xiàn)是基T:HDA Csl型是心臟纖維化 的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者,可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞活動、控制來自骨髓的成纖維細(xì)胞分化,而且有雙重促纖維化 功能。 眾所周知,心臟成纖維細(xì)胞是纖維化過程中細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular mat“x,F(xiàn)M(:)的主要產(chǎn)生 者。目前的研究揭示了來自骨髓的成纖維細(xì)胞的一. 個重要作用,即此類細(xì)胞同時具備單核細(xì)胞和纖維細(xì)胞的特征,可以適應(yīng)問葉細(xì)胞型,有助于對壓力反 應(yīng)中組織重塑。有實(shí)驗(yàn)研究已證明,與年齡有關(guān)的心臟纖維化程度足和心臟舒張功能以及血管間質(zhì)細(xì)胞積累程度保持·致 還有·些針對嚙齒類的研究 證明,成纖維細(xì)胞和血管緊張素Ⅱ( AngⅡ)在調(diào)節(jié) 局部缺血導(dǎo)致的心臟纖維化中有重要作用
         5 HDACls通過腎素-血管緊張素,醛固酮系統(tǒng)抗 纖維化 選擇性HDACls可有效地阻i卜腎素m管緊張 素Ⅱ所致纖維化作用,這主要足通過抑制心臟成 纖維細(xì)胞增殖而實(shí)現(xiàn)的。在紅細(xì)胞的細(xì)胞刪期的CJO/Gl階段,選擇性的}{I)A(m小分f-抑制劑 IVIGCD0103,通過抑制紅細(xì)胞增殖來抑制新,fi以及成熟的心臟成纖維細(xì)胞,.細(xì)胞增殖與CDKS和 F2F目標(biāo)基因下游表達(dá)所需的激活物相關(guān),這個 目標(biāo)基因驅(qū)動細(xì)胞有絲分裂G1期到S期的翻譯在心臟成纖維細(xì)胞中,HDACLs并沒有激活p21表 達(dá)。相反地,對其他六個內(nèi)生細(xì)胞周期蛋白(cyrlindepcndent kinase,CDK)抑制劑表達(dá)的研究表明HDAC I抑制劑可選擇性上調(diào)p15和 P57 。

         這些結(jié)果表明,在心臟一個由HDAC1激活心臟纖維化可能分子機(jī)制是在肌成纖維細(xì)胞塒 心臟壓力的反應(yīng)中,HFDAC I通過抑制心臟成纖維 細(xì)胞抗增殖基因表達(dá)來使可產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì) (EMC)的細(xì)胞增殖 近,對白細(xì)胞的研究主要關(guān)注于闡明HDAC抑制劑細(xì)胞滲透物在hgⅡ信號對心臟慢性反應(yīng)中的作用 有趣地是在心臟中. HI) AC抑制劑并沒有減少調(diào)節(jié)性AngⅡ白細(xì)胞滲透物 fIl是,在心臟纖維細(xì)胞數(shù)目l,選擇性HDAC I抑制物小儀完全阻止了調(diào)節(jié)性AngⅡ的增多,也可以減少纖維細(xì)咆的 循環(huán)水平。 成纖維細(xì)胞是由共同表達(dá)的CD34(來源于細(xì) 胞標(biāo)記物)、CD45(造血細(xì)胞標(biāo)記物)、單核細(xì)胞標(biāo)記物f如Cl)II)、膠原或α平滑肌動蛋白(間葉細(xì)胞 標(biāo)記物)等來定義的。成纖維細(xì)胞凋節(jié)性HDAC抑制劑似乎并未因阻止對心臟的補(bǔ)充而抑制。單核 成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞在Jfj AngⅡ治療的鼠心臟中是相當(dāng)豐富的。

         6結(jié)語
         HDACIS抑制劑在心臟成纖維細(xì)胞中通過基因以及免疫調(diào)節(jié)作為潛在的治療心臟纖維化的靶對 象,HDACIS抑制心肌纖維化預(yù)防及治療心臟疾 病 不久的將來,HDAC抑制劑可作為一個現(xiàn)實(shí)且可實(shí)現(xiàn)的心臟纖維化的治療選擇。