支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

        支氣管擴(kuò)張癥(簡稱支擴(kuò))是指支氣管管壁肌肉和彈力結(jié)締組織破壞所導(dǎo)致的支氣管及細(xì)支氣管、異常的擴(kuò)張。通常發(fā)生在慢性氣道感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)環(huán)境中。支擴(kuò)早在1819年即被描述,近年來胸部高分辨率CT的廣泛應(yīng)用[1]使我們認(rèn)識(shí)到支擴(kuò),特別是在發(fā)展中國家,為常見的呼吸系統(tǒng)疾病[2-3]。但支擴(kuò)的異質(zhì)性很強(qiáng),目前該病尚未建立較好的動(dòng)物模型,尚沒有明確的發(fā)病早期機(jī)制的研究,其病因及預(yù)后也受很多因素的影響。本文將主要介紹非囊性纖維化支擴(kuò)發(fā)病機(jī)制及治療的目前進(jìn)展。 
       1流行病學(xué)及病因?qū)W

       因20個(gè)世紀(jì)抗生素的廣泛應(yīng)用,支擴(kuò)曾一度在發(fā)達(dá)國家中被認(rèn)為患病率明顯降低且較易控制,稱為“孤兒病”。而美國近期的統(tǒng)計(jì)表明美國成人支擴(kuò)患病率及住院率每年呈明顯升高趨勢,特別是老年人及女性增長更為顯著;1993—2006年美國支擴(kuò)患者平均年住院率為16.5/10萬,與香港1990年統(tǒng)計(jì)的16.4/10萬的住院率近似。雖然近年支擴(kuò)患者的增多可能與高分辨率CT等更敏感的檢查手段相關(guān),但不能否認(rèn)成人支擴(kuò)患者仍是一個(gè)龐大的群體,并且還有很多無癥狀的潛在人群[6]。另一項(xiàng)稍早的調(diào)查顯示[7],美國成人支擴(kuò)的患病率約為52,3/10萬。中國尚無成人支擴(kuò)相關(guān)流行病學(xué)資料,但在美國的一項(xiàng)研究中亞裔人群支擴(kuò)患病率較白種人及黑人高2.5~3.9倍。我國2004—2005年關(guān)于全國呼吸系統(tǒng)疾病死亡水平的研究顯示支擴(kuò)病死率約為0.25/10萬,以中部地區(qū)較高[9]。支擴(kuò)的病因非常多樣,就作者所查閱資料看,約30%~70%支擴(kuò)患者可找到相關(guān)病因,支擴(kuò)主要病因見表1。總體而言,在可找到病因的病例中,除一些基于兒童的研究中免疫缺陷發(fā)生率較高外[11],大部分研究均提示既往感染是支擴(kuò)的首要潛在病因叫,各種細(xì)菌、病毒、支原體、分枝桿菌的感染均可能與支擴(kuò)相關(guān),一些支擴(kuò)患者對(duì)細(xì)菌刺激后的過度炎癥反應(yīng)可能是發(fā)病原因。而分枝桿菌所導(dǎo)致的右中葉支氣管擴(kuò)張則可能是感染后淋巴結(jié)腫大阻塞所致,因支氣管擴(kuò)張后不可逆轉(zhuǎn),待感染淋巴結(jié)恢復(fù)后支氣管仍會(huì)保持?jǐn)U張狀態(tài)。 
       2病理生理學(xué)機(jī)制 
       支擴(kuò)通常有輕到中度的氣道阻塞,并隨時(shí)間推移有明顯加重的傾向。的支擴(kuò)發(fā)病以及進(jìn)展模型是Cole提出的“惡性循環(huán)假說。這個(gè)模型中,Cole認(rèn)為支氣管的損害常常是在遺傳易感背景下造成黏膜纖毛清除功能損傷,從而使細(xì)菌存留在呼吸道并定植,細(xì)菌感染導(dǎo)致的慢性炎癥又進(jìn)一步造成組織損傷及黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)障礙,這又會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的感染,反復(fù)循環(huán)造成炎癥加重導(dǎo)致肺損害。目前觀點(diǎn)認(rèn)為這種惡性循環(huán)的兩個(gè)關(guān)鍵囚素為機(jī)體免疫功能失調(diào)及細(xì)菌定植所致的持續(xù)感染。 
       2.1免疫功能失調(diào)

       2.1.1中性粒細(xì)胞不論是在支擴(kuò)患者的痰液還是支氣管肺泡灌洗液中,存在大量中性粒細(xì)胞,穩(wěn)定期的患者氣道中中性粒細(xì)胞數(shù)量即會(huì)增加,而細(xì)菌感染或支擴(kuò)急性加重時(shí)中性粒細(xì)胞會(huì)增加得更多[131。中性粒細(xì)胞被募集到炎癥部位主要是受白介素8(II'8)、白三烯B4、⒒-1β、丹中瘤壞死因子α(TN,α)等促炎因子的驅(qū)動(dòng),其被募集到炎癥部位后被這些促炎因子活化,使其吞噬及脫顆粒作用顯著增強(qiáng)。支擴(kuò)患者中性粒細(xì)胞的趨化過程基本正常,但痰中明顯增高的促炎因子水平提示可能會(huì)加強(qiáng)這一過程,從而加重炎癥反應(yīng)。正常的中性粒細(xì)胞在炎癥部位會(huì)通過受體及補(bǔ)體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用吞噬和殺傷細(xì)菌,但支擴(kuò)患者肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞不能有效地吞噬和殺傷微生物,其機(jī)制尚不清楚。King等[15]的研究顯示支擴(kuò)患者外周血中性粒細(xì)胞吞噬作用并未減低,提示中性粒細(xì)胞進(jìn)人炎癥氣道前還基本ⅠE常,氣道內(nèi)的炎癥環(huán)境與其吞噬作用的失調(diào)可能密切相關(guān)。
       支擴(kuò)患者氣道中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶等中性粒細(xì)胞脫顆粒所釋放的介質(zhì)均有增加,并對(duì)支擴(kuò)發(fā)病有重要影響。其中彈性蛋白酶的研究為廣泛,彈性蛋白酶在體外研究中顯示了包括直接破壞上皮細(xì)胞、減慢纖毛擺動(dòng)頻率、促進(jìn)杯狀細(xì)胞過多分泌黏液的破壞作用,還可直接促進(jìn)炎癥,與肺功能、影像學(xué)嚴(yán)重程度和24h痰量等疾病嚴(yán)重程度評(píng)估呈正相關(guān),并通過多種機(jī)制損害中性粒細(xì)胞的吞噬能力[16]。目前針對(duì)支擴(kuò)及其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病的口服彈性蛋白酶抑制劑正在研制中,短期或長期的抗生素治療對(duì)抑制痰液中的彈性蛋白酶活性也有效果。另外,α防御素是嗜天青顆粒中儲(chǔ)存多的蛋白,在支擴(kuò)患者的肺內(nèi)有很高的濃度,對(duì)中性粒細(xì)胞殺滅病原體必不可少,但Voglisl叫發(fā)現(xiàn)過高濃度的α防御素反而會(huì)因負(fù)反饋?zhàn)饔靡种仆淌勺饔?并減少支擴(kuò)患者氣道中中性粒細(xì)胞IgGFc受體及補(bǔ)體受體的表達(dá)。 
       2.1.2巨噬細(xì)胞支擴(kuò)患者氣道內(nèi)巨噬細(xì)胞也有所增多,其可以產(chǎn)生TN,α、內(nèi)皮素1、II'8、白三烯B4等促炎因子;另外還可以清除凋亡細(xì)胞,這一功能是解除炎癥的重要機(jī)制。若不能清除凋亡的中性粒細(xì)胞,會(huì)因繼發(fā)性壞死和顆粒的釋放加重炎癥和氣道損傷,支擴(kuò)患者的氣道內(nèi)就被發(fā)現(xiàn)了大量凋亡和繼發(fā)性壞死的中性粒細(xì)胞。Vandivier等發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)患者中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶會(huì)破壞凋亡細(xì)胞表面的磷酸酰絲氨酸,從而阻止巨噬細(xì)胞吞噬。有研究表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以因提高甘露糖受體的表達(dá)而提高吞噬凋亡細(xì)胞作用,近期關(guān)于阿奇霉素及安慰劑的對(duì)照研究也證實(shí)可以減少支擴(kuò)發(fā)作。 
       2.1.3淋巴細(xì)胞多個(gè)研究中支擴(kuò)患者氣道均可見T細(xì)胞浸潤,雖然CD4+及CD8丬細(xì)胞的比例及浸潤方式都不盡相同,但均提示細(xì)胞免疫會(huì)參與到支擴(kuò)的病程中。有關(guān)CD8+T細(xì)胞缺乏患者的研究顯示[19],這些患者會(huì)因反復(fù)的細(xì)菌、病毒感染導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的損傷,終發(fā)展為支擴(kuò)。Boyton等[20]近的研究顯示人白細(xì)胞抗原(HI'A)cl組純合子與支擴(kuò)易感性相關(guān),而組純合子及HIA—KIR基因間相互作用會(huì)過度激活自然殺傷細(xì)胞,提示自然殺傷細(xì)胞在支擴(kuò)發(fā)病中也發(fā)揮一定作用。 
       2.1.4嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞在支擴(kuò)中的作用尚不清楚,只是有一些患者的支氣管黏膜及痰液中可發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多。另外,血清嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白在支擴(kuò)患者中增加,但臨床意義不明。 
       2.1.5上皮細(xì)胞支氣管上皮細(xì)胞在固有免疫里有釋放促炎因子募集中性粒細(xì)胞、黏附白細(xì)胞等多種功能。上皮細(xì)胞通過表達(dá)細(xì)胞黏附分子1來增加白細(xì)胞黏附以應(yīng)對(duì)細(xì)菌,這會(huì)增強(qiáng)吞噬功能,并促進(jìn)炎癥的加重。有證據(jù)表明支擴(kuò)患者的支氣管上皮細(xì)胞受細(xì)菌激活后釋放促炎因子的反應(yīng)過于活躍[21]。有研究稱他汀類藥物可以抑制支氣管上皮細(xì)胞釋放II'8、II'6、GCSF、血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶,相關(guān)藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 
       2.1.6抗體所有主要抗體缺陷的綜合征都與支擴(kuò)相關(guān),多在幼年時(shí)診斷,移植后的獲得性免疫球蛋白缺陷也可導(dǎo)致支擴(kuò)。無抗體缺陷的支擴(kuò)患者氣道內(nèi)可有高滴度的針對(duì)病原的抗體,但感染仍持續(xù)存在,可能與細(xì)菌產(chǎn)生生物膜逃避機(jī)體免疫相關(guān)。 
       2.1.7氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),H202等活性氧自由基或活性氮自由基產(chǎn)生過多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激被認(rèn)為在支擴(kuò)等慢性呼吸道炎性疾病中有重要作用,會(huì)對(duì)支氣管上皮及其他結(jié)構(gòu)造成嚴(yán)重?fù)p害。有研究顯示支擴(kuò)患者呼出H202水平明顯升高,并且同痰中中性粒細(xì)胞數(shù)量、肺功能水平、病情嚴(yán)重程度等呈正相關(guān)[2z]。 
       2.2細(xì)菌定植非囊性纖維化支擴(kuò)患者常感染的是流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[23]。有研究顯示痰液中細(xì)菌載量與髓過氧化物酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、白細(xì)胞蛋白酶抑制因子等氣道炎癥指標(biāo)有直接關(guān)聯(lián)[21]。細(xì)菌之所以能在氣道內(nèi)慢性定植,其生物膜的建立至關(guān)重要251,流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌等均可形成生物膜。以銅綠假單胞菌為例,其感染從急性向慢性轉(zhuǎn)變會(huì)減少鞭毛、菌毛、毒素等侵入性毒力因子的表達(dá),在遇到低氧、機(jī)體免疫及抗生素等不良環(huán)境時(shí),會(huì)篩選出表達(dá)類黏蛋白表多糖的菌株,這些物質(zhì)包圍在菌落周圍形成生物膜,這種生物膜可以保護(hù)它們逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除并對(duì)抗生素耐藥,且生物膜形成后細(xì)菌不再運(yùn)動(dòng)可進(jìn)一步逃避吞噬作用。生物膜建立的啟動(dòng)有賴于群體感應(yīng),隨細(xì)菌密度增加而增加的胞外信號(hào)因子(?；呓z氨酸內(nèi)酯)達(dá)到一個(gè)臨界濃度時(shí),能啟動(dòng)菌體中相關(guān)基囚的表達(dá);形成生物膜后細(xì)菌也會(huì)因群體感應(yīng)對(duì)外界環(huán)境改變反應(yīng)更迅速,增大消滅其難度。另外,流感嗜血桿菌可在巨噬細(xì)胞內(nèi)存活并侵人支氣管上皮細(xì)胞內(nèi),金黃色葡萄球菌變異株可侵人上皮細(xì)胞中并對(duì)抗生素明顯耐藥,也可能是這些細(xì)菌慢性定植的原因。 
       3治療進(jìn)展支擴(kuò)治療的目標(biāo)是減少急性加重次數(shù)并提高生活質(zhì)量。目前支擴(kuò)治療相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并不多,支擴(kuò)的治療仍多憑借經(jīng)驗(yàn)或借鑒囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病的研究結(jié)果。除局限性支擴(kuò)及大咯血、癥狀難以控制者,治療以內(nèi)科為主。若是有明確可治療病因的支擴(kuò),應(yīng)先進(jìn)行原發(fā)病的治療,如常見變異型免疫缺陷病及過敏性支氣管肺曲霉菌病。 
       3.1抗菌治療支擴(kuò)的急性加重期,如果出現(xiàn)呼吸困難、痰量及濃痰增加等癥狀加重應(yīng)給予抗生素治療。如果知道患者有呼吸道病原體的定植,應(yīng)按照近的細(xì)菌譜治療;若無既往病原菌資料,因急性加重一般是由定植菌群引起,60%~80%的穩(wěn)定期支擴(kuò)患者存在潛在致病菌的定植,而常分離出的細(xì)菌為流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌,可應(yīng)用涵蓋銅綠假單胞菌的廣譜抗生素治療,并在治療前完善痰標(biāo)本的留取:以便之后針對(duì)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果使用抗生素。對(duì)輕、中度的急性加重,一般可以口服抗生素2~3周,但因支擴(kuò)的抗生素治療尚缺乏相關(guān)對(duì)照研究,佳療程并不明確。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示長期使用抗生素可減少患者痰量,但對(duì)肺功能、急性加重頻率及死亡無明顯改善L26]。在抗生素選擇方面,Tsang等[27]的一項(xiàng)口服左氧氟沙星及靜點(diǎn)頭孢他啶治療支擴(kuò)急性發(fā)作的對(duì)比研究(人組患者痰中多培養(yǎng)出流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌)顯示兩組轉(zhuǎn)歸并無差別;另一項(xiàng)霧化吸入妥布霉素結(jié)合口服環(huán)丙沙星治療銅綠假單胞菌感染的支擴(kuò)急性加重的研究中L2:1,雖可改善細(xì)菌學(xué)結(jié)果但臨床療效并未優(yōu)于單獨(dú)口服環(huán)丙沙星,還可出現(xiàn)吸人妥布霉素引起的急性喘息癥狀。鑒于相關(guān)臨床試驗(yàn)較少,支擴(kuò)的抗菌治療應(yīng)更個(gè)體化,針對(duì)具體病原體治療。對(duì)于支擴(kuò)重度急性加重,特別是感染對(duì)口服喹諾酮耐藥菌的患者,還是建議應(yīng)用靜脈抗生素治療。 
       3.2抗炎治療有關(guān)支擴(kuò)的研究中,可減輕氣道炎癥的主要抗炎治療為吸入皮質(zhì)激素及口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物。Tsang等[29]的研究顯示吸人氟替卡松可減少痰液中的炎性指標(biāo),并且12個(gè)月后隨訪顯示每天2次吸入氟替卡松的患者較安慰劑組有臨床改善。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎作用在彌漫性泛細(xì)支氣管炎治療中已得到,在支擴(kuò)中也有多項(xiàng)研究。這些研究予患者小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物2~12個(gè)月不等,均提示該類藥物在支擴(kuò)中的抑制炎癥的作用。其可能機(jī)制為:①減少氣道黏液:大環(huán)內(nèi)酯類藥物可通過減少黏蛋白、調(diào)節(jié)基因表達(dá)及抑制上皮細(xì)胞氯離子通道減少痰液生成;②對(duì)細(xì)菌作用:大環(huán)內(nèi)酯類藥物可減少銅綠假單胞菌等形成生物膜,從而減少其對(duì)免疫系統(tǒng)及抗生素的抵抗;③免疫調(diào)節(jié)作用:大環(huán)內(nèi)酯類藥物可通過抑制選擇蛋白、細(xì)胞黏附分子1等黏附蛋白以及整合素、趨化因子(I8、I⒈6、I⒈       
       4、IL5、TNPα),減少炎癥部位中性粒細(xì)胞的募集,并能直接促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡;大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用初期會(huì)增進(jìn)機(jī)體的防御以控制感染,但長期使用則可抑制促炎因子,減輕慢性炎癥反應(yīng),從而減少組織損傷L3叫。規(guī)模大也是新的一項(xiàng)相關(guān)研究是Wong等的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試該研究入選了141例18歲以上支擴(kuò)患者,試驗(yàn)組予阿奇霉素500mg,每周3次,持續(xù)6個(gè)月,結(jié)果顯示患者急性加重頻率明顯低于安慰劑組,不過肺功能無明顯差異。值得一提的是,雖然該研究可證明大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支擴(kuò)治療中的效果,但患者病情并未區(qū)分嚴(yán)重程度,在病情何階段支擴(kuò)患者適宜使用該藥物尚不得而知,并且長期使用單一抗生素可能引發(fā)的病原體耐藥也未得到評(píng)估。另外,基于前述支擴(kuò)免疫失調(diào)機(jī)制,一些抗促炎因子及炎癥介質(zhì)的治療還在研究中。 
       3.3清除氣道分泌物有效清除氣道分泌物是支擴(kuò)患者長期治療的重要環(huán)節(jié),可有藥物及物理的方法。霧化吸入高滲鹽水(7%)對(duì)囊性纖維化及非囊性纖維化支擴(kuò)患者氣道分泌物的清除及肺功能的改善均有明顯效果[31]。而甘露醇有效吸入時(shí)卻會(huì)增加氣道高反應(yīng)性E3釗。重組人DNA酶在研究中則顯示出對(duì)非囊性纖維化支擴(kuò)的不良反應(yīng)而不宜使用L33J。物理排痰方法主要有體位引流、震動(dòng)拍擊、主動(dòng)呼吸訓(xùn)練、胸壁高頻震蕩技術(shù)等,雖然這些可認(rèn)為是支擴(kuò)的的物理療法,但少有臨床試驗(yàn)對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估。 
       3.4舒張支氣管因支擴(kuò)患者常具有氣道阻塞及氣道高反應(yīng)性,短效和長效β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、白三烯拮抗劑以及茶堿等支氣管舒張劑被應(yīng)用于支擴(kuò)的臨床治療中,但尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持支氣管舒張藥物的應(yīng)用[31]。 
       4結(jié)語

       即使是輕度支擴(kuò),早期診斷對(duì)其治療及預(yù)后也會(huì)有很大改善。而為了對(duì)支擴(kuò)更好地診斷及治療,我們需對(duì)其病因及病理生理等方面有更深入的研究。因?yàn)橹U(kuò)既往在發(fā)達(dá)國家被認(rèn)為相對(duì)少見,目前國際上除囊性纖維化引起的支擴(kuò)外明顯缺乏相關(guān)研究,我們對(duì)其發(fā)病機(jī)制及有效治療方面還知之甚少。支擴(kuò)患病率近年呈明顯升高趨勢,其在國際上也被逐漸重視,進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。