與醫(yī)療器械評價有關的通行做法、基本認識、政策解讀以及政策期望——政策解讀

        第三節(jié) 政策解讀
      一、標準化建設
      醫(yī)療器械標準是為保證器械在臨床上能夠安全有效使用或發(fā)揮作用而制定 的滿足基本安全和性能要求的指標、檢測方法及相關說明性文件。 國家標準化組織如國際電工委員會(IEC)和國際標準化組織(ISO)，有關國家都已制定或轉化了大量針對醫(yī)療器械的安全和性能標準。我國也有相關 標準化委員會負責制訂和修訂相關的國家和行業(yè)標準或轉化國際標準等工作。 由國家質量技術監(jiān)督管理部門委托相關標準化技術委員會及其分支機構組 織相關機構和人員制定、修訂、轉化、發(fā)布、實施（廢除）的用于對生產(chǎn)、銷售、維修和使用的同類醫(yī)療器械進行規(guī)范的標淮為國家標準。由國家食品藥品監(jiān)督管理部門相關標準化技術委員會及其分支機構組織相關機構和人員制定、 修訂、轉化、發(fā)布、實施（廢除）的用于對行業(yè)內生產(chǎn)、銷售、維修和使用的 同類醫(yī)療器械進行規(guī)范的標準為醫(yī)藥行業(yè)標準（簡稱行業(yè)標準）。國家／行業(yè)標 準是專業(yè)技術法規(guī)或規(guī)范，是法律／法規(guī)／規(guī)范的專業(yè)表現(xiàn)形式。國家標準 (medical device national standard)分為強制性標準(以GB表示，例如 GB9706. 1-2005)和性標準(以GB/T表示，例如GB/T 16886. 1-2001)，行業(yè)標準(medical device industry standard)分為強制性標準（以YY表示，例如YY0708-2009）和性標準(以YY/T表示，例如YY/T0467-2003)。除了國家／行業(yè)為同類器械制定的通用安全標準和并列安全標準 之外，國家／行業(yè)還為具有相同預期用途的同類醫(yī)療器械制定專用安全標準，也可認為是技術性能標準或性能標準。該類標準主要對已經(jīng)證實安全有效性且具 有相同預期用途的同類器械的性能指標制定滿足臨床安全使用的基本要求。

      與新藥一旦批準正式進入市場就要被立即編入藥典的情況不同，對子醫(yī)療器械， 國家／行業(yè)在制定專業(yè)標準（專業(yè)標準應包括特定器械的專用安全要求和技術性 能指標要求兩部分）時一般應遵循兩個重要原則：一個是標準所指向的具有特定預期用途的器械種類已經(jīng)證明其安全有效性；

      另一個是該類器械已經(jīng)形成產(chǎn) 業(yè)或已實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)和銷售，需要由生產(chǎn)同類器械的制造商和用戶代表等相關機構和人員參與制定，并在能夠滿足臨床安全有效使用的基礎上形成共識性的基本規(guī)范。雖然已合法上市，但僅由個別制造商生產(chǎn)的器械一般難以建立公開標準。醫(yī)療器械國家／行業(yè)標準的發(fā)布和實施速度通常都趕不上創(chuàng)新性器械的發(fā) 展步伐。且對于創(chuàng)新性醫(yī)療器械而言，即使是同類器械，也可能存在或多或少的技術區(qū)別，但都可以滿足安全有效性使用要求。要求生產(chǎn)同類器械的多數(shù)制 造商對所生產(chǎn)的器械的指標形成統(tǒng)一認識，一般都需要一個過程。

      另一方面， 被批準合法上市的創(chuàng)新性器械的技術指標一般情況下不會及時、全面地公開， 或出于規(guī)避專利的原因，無法完全仿制。這就造成初仿制的器械需要通過適 當?shù)呐R床調查來證明其與已合法上市器械具有實質等效性。 國家／行業(yè)標準應及時修訂，以適應器械技術指標的變化或提升以及預期用途的變化或擴大（有些器械的預期用途在原有基礎上進一步擴大或提升，需要 修訂國家／行業(yè)標準以適應這種變化）。右些國家／行業(yè)標準已經(jīng)不適應器械發(fā)展狀況，或者器械本身已經(jīng)不適應臨床安全使用的要求，或者技術已經(jīng)落后應該 被淘汰，則應及時廢止相關國家／行業(yè)標準。

      一般情況下，一旦同類器械的技術性能標準建立，申報器械在符合通用安 全標準要求的同時，只要證明符合該性能標準的要求，并且在臨床適應證或預 期用途上與已合法上市的被比較器械相比沒有新增或擴大，即具有實質等效性，就無須再開展嚴格的臨床試驗來證明產(chǎn)品的安全有效性了（但有時制造商會自主開展一些臨床調查和模擬實驗）。這種“實質等效性”應允許一些非重大變化的存在。在沒有專業(yè)安全和性能標準可以依據(jù)的情況下，才需要開展規(guī)定例數(shù) 的臨床調查工作證明器械的實質等效性（見第八章有關內容）。

      一、強制性標準和性標準的含義和區(qū)別 1．強制性標準（以GB或者YY表示） 強制性標準是由國家或行業(yè)監(jiān)管部 門或權威機構發(fā)布和批準的、關于某類器械在通常情況下必須滿足的基本指標和要求；是為證明器械滿足安全性或性能要求，由相關方所達成的共識性的、 滿足基本安全要求或低性能條件的目標和條款。強制性標準的目的和作用是建立技術門檻或壁壘：不符合共識性的安全有效性基本要求的器械無法進入市 場。強制性標準通帶情況下應是強制性要求的。但隨著認知的不斷深化，標準的一些指標或條款在特定情況下可以不是要求的。有時，在強制性標準中也存在性條款。在個別情況下，制造商可以通過論證和風險分析的方式或 有關實驗／試驗提出例外情況或替代情況，只要能夠證明同樣符合或滿足安全性 要求或技術性能要求，一樣可以被認可。強制性標準是一條可以證明器械安全 性的便捷的途徑，但不一定是的途徑。通常情況下，制造商會自愿 選擇引用或適用這些標準。同時，并不排斥選擇例外或替代方法來證明安全性，其例外或特殊情況在具有合理的理由時也是可以被接受的。安全性要求的主要目的是防止器械出現(xiàn)故障時對人體產(chǎn)生意外傷害或非預期傷害，或防止器械出現(xiàn)失效或不應有的故障或被干擾的情況發(fā)生等。性能指標是為實現(xiàn)器械安全有 效使用所必須達到的基本技術性能要求。

      2．性標準（以GB/T或者YY/T表示） 性標準也是技術法規(guī)，但性標準或者強制性標準的條款仍然是強制性的，同時又可能不是唯 一的。原因是該類器械可以選擇的安全或技術路線或形式具有多樣性的特點， 選擇其中的任何一種路線或者形式都可以滿足安全有效性要求，不便于統(tǒng)一規(guī) 范。標準在某些指標上往往會提供兩個或兩個以上的路徑供制造商自愿選擇， 或豁免該祭款的適用，或用其他條款替代該條款，以證明選擇某個路徑的實驗 或豁免該條款或替代該條款同樣可以證明器械滿足基本的安全性或者性能的要求。如果制造商不準備采用這種成熟的標準，就需要提供其它方法、證據(jù) 或理由證明同樣可以滿足器械的安全性要求。但是，一旦制造商無法滿足安全標準所指向的、共識性的所應該達到的安全目標，則是不能被接受的。

      需要注意的是，一旦器械的設計原理或某些特性，如體內植人物、一次性 使用器械（如導管、電極、輸注用具、儲液用具等）等與人體直接接觸或通過管路與人體體液、血液或組織接觸的材料的材質、應用部件的工藝結構、器械 的重要物理特性或物理形態(tài)（如固態(tài)變?yōu)榉蹱钗锘蛞簯B(tài)等）、能源供應的形式或 大小、器械的預期用途等發(fā)生了改變，準備引用的國家／行業(yè)標準就可能不完全適用甚至完全不適用了，不可生搬硬套。 醫(yī)藥行業(yè)外（或其他行業(yè)）發(fā)布和實施的標準不作為強制性標準進行要求 是合理的。如有特殊需要或者對申報器械種類特別重要，可先由審評機構（審評中心）對外公布相關要求的過渡期限，并在行業(yè)內由相關標準技術委員會將 可用于規(guī)范醫(yī)療器械安全和／或技術性能要求的行業(yè)外標準轉化為行業(yè)內標準， 再對申報器械進行要求。無隈制地強制要求制造商應符合行業(yè)外的標準的行為是不應被鼓勵的。由于歷史原因，我國勞動管理部門也制定過高壓氧艙的安全 技術標準，衛(wèi)生管理部門也制定過一些器械安全和／或技術性能標準（以WS表 示），到目前為止，很多都已經(jīng)被轉化為醫(yī)藥行業(yè)標準了。

      三、執(zhí)行標準的方法和意義

      國家／行業(yè)制定的安全和技術性能標準是為了使同類器械的生產(chǎn)和使用的風險降低或得到有效控制，同時也是為了給該類器械的安全或技術性能建立基本要求和統(tǒng)一規(guī)范（見第五章內容）。從標準發(fā)布到標準實施，應設立一定的過渡期（一般1～2年），是為了給制造商充分的時間以便對其所生產(chǎn)的器械進行設計修改、工藝完善、制造過程修改等。原則上，在標準從發(fā)布到實施的過渡期內，實質性等效器械的制造商可以自主選擇是否主動引用新發(fā)布但未到實施日 的標準，舊的標準仍然可以引用。標準實施后就必須引用并在生產(chǎn)過程中執(zhí)行， 以滿足新的強制性要求（見本章第三節(jié)標題二）。一旦引用和執(zhí)行了針對申報器械制定的安全和性能標準，就意味著產(chǎn)品的安全有效性得到了切實的保障，再 要求開展臨床研究的意義也就沒有了，除非申報器械還有未被證實的、新的能夠直接或顯著影響安全有效性的指標或用途。

      四、對國家／行業(yè)標準及注冊產(chǎn)品標準執(zhí)行情況的合法性的判斷
      為獲得器械的上市批準，一般應由國家或省級食品藥品監(jiān)督管理部門認可的第三方機構對所管轄類型的器械展開測試，也可以在一定條件下，與風險評 價的方法結合進行。而正式生產(chǎn)后的產(chǎn)晶檢測，一般由制造商進行自測并規(guī)定 檢測項目。目前在國際上存在一種趨勢，即同一制造商在對前期已開發(fā)產(chǎn)品執(zhí)行標準的基礎上，對新開發(fā)的升級產(chǎn)品中與前期產(chǎn)品相比未發(fā)生變化的部分更 多地采用風險評價的方法以確認沒有額外風險，從而無須再進行檢測，進而減少檢測力度。
      這樣，可以節(jié)省大量不必要的重復項目的檢測數(shù)量、檢測時間以及檢測費用。從評價的角度看，這應該是可以允許的（在我國還需要一定的時 間達成共識，才具有較強的可操作性）。在對升級產(chǎn)品開展風險評價時，需要結合諸如器械前后的結構、物理形態(tài)（如粉狀變成液態(tài)或固態(tài)變成粉狀等）、材質、配比比例、組合方式、雜質含量是否發(fā)生改變及變化對安全有效性的影響等，以及是否發(fā)生不良反應和上市歷史等綜合因素進行判定。

      五、注冊產(chǎn)品標準

      注冊產(chǎn)品標準是用于申報產(chǎn)品上市以及上市后的產(chǎn)品生產(chǎn)、銷售和宣傳， 由制造商負責制定的、被中國食品藥品監(jiān)督管理部門批準或認可的、用于反映 和規(guī)范本企業(yè)生產(chǎn)的器械種類的全部安全和技術性能參數(shù)的質量控制文件。 醫(yī)療器械不同于藥品，具有安全和性能指標較多的特點。即便是同類器械， 由不同制造商制造也可能會有性能指標的差異，無法保證完全一致。所以，需要每個制造商根據(jù)本企業(yè)生產(chǎn)的器械的技術特性，編制既能滿足國家／行業(yè)制定 的安全和技術性能標準要求，又能反映器械自身其余特性的注冊產(chǎn)品標準。 注冊產(chǎn)品標準的實質就是以制造商的名義編寫的，并以注冊產(chǎn)品標準的形 式，對申報器械滿足各類醫(yī)療器械國家／行業(yè)強制或標準要求以及例外情況 的說明，以及針對器械超出國家／行業(yè)標準規(guī)定范圍之外的特殊安全和性能指標及其檢測方法的詳細描述。

      一般情況下，各制造商所生產(chǎn)的產(chǎn)品的指標是無法 由國家／行業(yè)標準的內容完全涵蓋的。不能由國家／行業(yè)標準涵蓋的安全和／或性 能指標部分，應由制造商單獨說明并給出檢測方法。 器械合法上市后，制造商還要保證所生產(chǎn)的器械持續(xù)有效地符合國家／行業(yè) 標準的變化和新的國家／行業(yè)標準的實施，及時修訂已上市器械的注冊產(chǎn)品標準 內容并及時補充檢測（此種情況下，一般不需要重新注冊，僅在注冊證到期后再注冊）。
      同時，諸如已制定的國家／行業(yè)標準未規(guī)定的特性或者符合國家／行業(yè)標準所規(guī)定的個別特性發(fā)生了改變或提升，也應及時對注冊產(chǎn)品標準進衍修訂 并檢測，或在器械本身發(fā)生重大變化時開展臨床試驗和／或申報注冊（參見第四 章“一些重要的定義”中的“重大變化”、“非重大變化”和“創(chuàng)新性醫(yī)療器械” 的定義，以及第九章、第十章、第二十章和第二十一章的有關內容。）注冊產(chǎn)品標準是對制造商生產(chǎn)和銷售行為的合法性進行監(jiān)管的標準和依據(jù)，同時也是對制造商從事產(chǎn)品宣傳和銷售活動合法性的約束，是制造商市場信用的基礎。
      注冊產(chǎn)品標準是制造商對其生產(chǎn)的產(chǎn)品實施質量控制和保證的依據(jù)，屬于制造商建立的質量保證體系中重要的具有技術規(guī)章性質的內控文件，應妥善保管，并根據(jù)國家／行業(yè)要求的變化和器械自身的技術變化及時修訂。注冊產(chǎn)品標準僅適用于規(guī)范本企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，不具有外延性和普遍適用性。注冊 產(chǎn)品標準應受中國食品藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督。

      六、在用器械的標準符合性

      已銷售并在臨床使用的器械（在用器械）無須滿足產(chǎn)品銷售后新發(fā)布和實 施的國家／行業(yè)標準的要求。也就是說，新的標準對在用器械不具有約束力，在 用器械仍按舊標準執(zhí)行。但如果在用器械已經(jīng)嚴重不能滿足新的安全標準的要求，并被認為對人體構成了重大危害，制造商應制訂器械的回收或更新期限，并和用戶協(xié)商解決（境外先進國家的監(jiān)管當局制定丁一些細化的召回制度，可供我國的政策制定者借鑒，由于召回制度不屬于醫(yī)療器械評價范疇，本書未進 行詳細闡述）。同時，制造商應加強對器械的跟蹤，以便及時制定出臨床操作規(guī)范和形成針對適應證的詳細操作指南性文件、風險防范措施以及必要的定期維 護、部件替換和檢修程序等。制造商應對器械或重要部件規(guī)定明確的使用壽命、 次數(shù)、期限或使用條件的說明。制造商還應對用戶進行定期的必要培訓，并對 器械開展定期更換、保養(yǎng)、維護、清潔、滅菌或消毒等工作（關于器械跟蹤的 其他要求可詳見第二十五章的有關內容）。

      七、注冊證有效期內的生產(chǎn)和經(jīng)營合法性要求 注冊證按現(xiàn)有規(guī)定要求每四年一換證。在注冊證有效期內，如果器械發(fā)生了重大變化，制造商應及時申報重新注冊；如果發(fā)生了非重大變化（如第四章 定義的那樣），應申請備案。由變化或改進引起的注冊和備案的時間不受四年規(guī) 定的限制。在注冊證有效期內，如果所引用的行業(yè)標準或國家標準發(fā)生了重大 變更，或新的國家／行業(yè)標準已經(jīng)實施，制造商需要及時在生產(chǎn)過程中執(zhí)行新的 國家／行業(yè)標準，哪怕注冊證還沒有到期，并需要在質量體系、注冊產(chǎn)品標準和出廠檢驗報告中體現(xiàn)對新國家／行業(yè)標準的執(zhí)行情況。
      注冊證到期前可以不用委托第三方檢測機構進行檢測，除非制造商的自檢能力有局限。在注冊證到期需要換證時，應及時委托由政府認可的第三方進行注冊檢驗。 在注冊證有效期內生產(chǎn)昀產(chǎn)品為合法生產(chǎn)的產(chǎn)品，否則，超出有效期生產(chǎn) 的產(chǎn)品將被視為非法產(chǎn)品。原注冊證過期以后，銷售在注冊證有效期內生產(chǎn)的產(chǎn)品為合法銷售。制造商在產(chǎn)品注冊受理后的審評期間、未獲得注冊證前得到的任何受理憑證、資料補充和修改通知等都不作為產(chǎn)品已經(jīng)合法上市的依據(jù)和 證明。

      八、對《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的理解

      我國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2009年12月16日發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn) 質量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療 器械實施細則》，逐步開始對部分采用無菌包裝的一次性使用、介入、長期植入 （有源、無源）器械種類（包括設備的一次性使用無菌配件或應用部件）要求按照《規(guī)范》(GMP)進行生產(chǎn)，并且正在逐步擴大應符合《規(guī)范》(GMP)的器械目錄范圍?！兑?guī)范》是在對質量管理體系要求的基礎上，增加或細化了對無菌 醫(yī)療器械的生產(chǎn)廠區(qū)內外無菌環(huán)境要求、保證器械無菌的工藝和過程要求、生產(chǎn)用水的潔凈要求、對生產(chǎn)環(huán)境中人員的無菌要求、無菌包裝及保質期要求等一切可能對器械的終無菌性能產(chǎn)生影響的條款，以及提出對直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原材料的可追溯性的要求等，用以規(guī) 范這類器械在生產(chǎn)過程中的控制和驗證。這一規(guī)范性要求是生產(chǎn)無菌醫(yī)療器械的制造商應注意的趨勢。