低分子肝素的藥理特性及臨床應用

王廷瑞　王振才　李曉

　　普通肝素(standard heparin,SH)應用于臨床至今已半個多世紀,隨著研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)SH具有廣泛臨床用途的同時,其出血、血小板減少等副作用發(fā)生率高,從而在某種程度上限制了肝素的應用。20世紀80年代初,有人從SH中分離出低分子肝素片段(low molecular weight heparin,LMWH),相對分子質(zhì)量范圍4 000～6 500。與SH相比,LMWH具有抗FXa作用強,抗FⅡa作用弱,生物利用度高,血漿半衰期長等優(yōu)點。從此人們開始重視對LMWH的研究,并逐漸應用于臨床。由于制作方法不同,得到的各種LMWH的特性亦略有差別(表1)。
表1　普通肝素及不同相對分子質(zhì)量低分子肝素的抗凝特點

 

中文
(英文) 平均相對分子質(zhì)量
(d)(范圍) 抗FXa效價/
抗Ⅱa效價 血漿半衰期
(min)
普通肝素 (Heparin) 12 000
(5 000～30 000) 1/1 30～60
弗希肝素
(Fraxiparin) 4 500
(2 000～8 000) 3.2/1 132～162
替地肝素
(Fragmin) 5 000
(2 000～9 000) 2.0/1 119～139
依諾肝素
(Enoxaparin) 4 500
(3 000～8 000) 2.7/1 129～180
洛吉肝素
(Logiparin) 4 500
(3 000～6 000) 1.9/1 111

1　作用機制
　　LMWH和SH的基本結(jié)構(gòu)都是葡糖胺聚糖,與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)結(jié)合后可加強ATⅢ阻斷FⅡa、FXa、FⅨa的作用。兩者抗凝活性的高低取決于其與ATⅢ及FⅡa結(jié)合的能力。小于18個糖單位的LMWH只能與ATⅢ結(jié)合,而不能同時結(jié)合FⅡa,因此不能加強ATⅢ抗FⅡa的作用,但保留抗FXa的作用。
2　藥代動力學
　　SH可與多種血漿蛋白,包括富組氨酸糖蛋白、血小板第4因子(PF4)、抗血管性血友病因子(vWF)等結(jié)合,而降低其抗凝血活性,生物利用度低。由于肝素結(jié)合蛋白的血漿濃度有很大變異性,所以SH的抗凝活性不能預測,應用治療劑量SH時,需嚴格監(jiān)測。LMWH與血漿蛋白、內(nèi)皮細胞及巨噬細胞的結(jié)合能力較低,生物利用度高,其抗凝活性可以預測,應用治療劑量的LMWH無需藥物監(jiān)測。 　　低濃度SH在肝臟快速消除,高濃度SH由于與血漿蛋白及內(nèi)皮細胞結(jié)合迅速達飽和,主要在腎臟通過一級動力學緩慢消除。LMWH因幾乎不能和內(nèi)皮細胞結(jié)合,主要在腎臟緩慢消除,故血漿清除率低,血漿半衰期長,約為治療量SH的2～4倍。
3　副作用
　　SH在臨床應用中常見的副作用為自發(fā)性出血和血小板減少血栓形成綜合征。 　　SH具有同樣的抗FXa和FⅡa的作用,并且和vWF結(jié)合導致依賴vWF的血小板功能的抑制,引起出血。LMWH的抗凝活性主要是通過抗FXa,并且與vWF親和力低,所以引起出血副作用少。 　　SH與血小板釋放的少量PF4發(fā)生反應,形成PF4-肝素復合物。該復合物與特異的IgG或IgM結(jié)合形成的免疫復合物可與血小板Fc受體結(jié)合,使血小板被激活而釋放出更多的PF4。過多的PF4與內(nèi)皮細胞表面結(jié)合并與上述IgG或IgM結(jié)合,導致血管內(nèi)皮損傷,從而誘發(fā)血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。LMWH免疫敏感性低,不易激活血小板,從而減少PF4的釋放,且PF4與LMWH結(jié)合率低,所以血小板減少血栓形成的發(fā)生率低。
4　用　法
　　由于LMWH生物利用度高,量效關系明確,并且血漿半衰期長,每日1～2次皮下注射用藥即可維持有效血藥濃度,并且無需實驗室監(jiān)測。其療效和安全性至少與持續(xù)靜脈滴注并根據(jù)活化部分凝血酶時間(APTT)值調(diào)整劑量應用SH相同或更好,而且使用更簡便。
5　臨床應用

　　LMWH目前已成功地應用于防治深部靜脈血栓(DVT)、血液透析、心血管外科手術的體外循環(huán)、DIC、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成性腦梗死以及普通抗凝劑不適宜的特殊患者。擇要綜述如下。 5.1　急性缺血性腦血管疾病　抗血栓藥物經(jīng)常被用于治療缺血性腦血管疾病特別是進展型缺血性卒中。Richard等［1］采用隨機、雙盲、安慰劑對照的研究方法,將312例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中華人患者隨機分為3組,分別給予大劑量速避凝(4 100AXaU每日2次),小劑量速避凝(4 100AXaU每日1次)和安慰劑皮下注射治療10天。3組10天內(nèi)出血性栓塞發(fā)生率無顯著差異(P=0.19)。6個月時,3組中分別45例(45%),53例(52%),68例(65%)死亡或生活完全不能自理,其有效性呈明顯的劑量依賴性(P=0.005),并且與安慰劑組比較,大劑量組相關危險率降低31%,小劑量組降低19%,而不良反應在3組間無顯著差異。 　　肖建友等［2］研究表明LMWH與SH相比較對腦梗死的療效更好,且出血副作用明顯降低。李長來等［3］亦發(fā)現(xiàn)LMWH對腦梗死療效明顯優(yōu)于對照組,有效率分別為94%和64%(P<0.01)。而且有作者認為在抗凝過程中發(fā)生出血性梗死,并不影響臨床預后,除非斑點狀出血累及梗死范圍之外的腦組織,神經(jīng)功能障礙不會加重［4］。甚至有人對已發(fā)生出血性腦梗死的11例患者仍繼續(xù)給予抗凝治療,并無1例發(fā)生神經(jīng)功能障礙加重,相反癥狀有明顯改善［5］。 5.2　不穩(wěn)定心絞痛　一項包括1 506例不穩(wěn)定心絞痛的研究中［6］,在接受阿司匹林治療的同時,隨機分為2組,分別給予LMWH和安慰劑治療。結(jié)果第6天時LMWH組的死亡或新的心肌梗死發(fā)生率及嚴重心絞痛事件發(fā)生率均顯著低于安慰劑組(分別為1.8%、4.7%和7.8%、13.9%)。至第40天治療結(jié)束時,LMWH組仍有比安慰劑組較好的療效,而出血副作用與對照組無顯著差別。 　　鄧斌等［7］對44例不穩(wěn)定型心絞痛患者給予LMWH治療,對照組40例用生理鹽水。兩組同時給予阿司匹林、硝酸酯類及β阻滯劑等治療。結(jié)果LMWH組心絞痛緩解時間和心絞痛消失時間均顯著早于對照組(P<0.01),心腦事件發(fā)生率亦低于對照組(P<0.01)。 5.3　防治深部靜脈血栓形成(DVT)　一項比較SH與替地肝素(Fragmin)作用的研究顯示,替地肝素與SH具有同等抗DVT作用,但替地肝素組出血率低,因而。另有10例一直用肝素預防DVT的患者,改用LMWH-PK 10 169維持治療,平均用藥時間36天,未發(fā)現(xiàn)出血和血栓再形成,也無肺栓子出現(xiàn)［8］。 5.4　體外循環(huán)中的應用　體外循環(huán)中,LMWH可以替代SH作為抗凝劑,尤其對不適合用SH的患者。Henny等［9］將16只犬隨機分為兩組,在體外循環(huán)中分別以LMWH或SH作為抗凝劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LMWH組術后失血量平均625ml,而SH組術后平均失血806ml,說明體外循環(huán)中應用LMWH可減少術后失血。其原因之一是LMWH不與血小板發(fā)生作用。另曾有對患有SH誘導的血小板減少癥患者成功進行體外循環(huán)的報道。 5.5　血管手術　動物實驗已證實LMWH可抑制血管內(nèi)膜增生,預防動脈再狹窄。一組201例股遠側(cè)血管重建術的病例中［10］,隨機分為兩組,分別給予LMWH和SH,防止血管再狹窄,結(jié)果LMWH組8例發(fā)生血栓而SH組20例發(fā)生血栓。另一組行經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)成形術(PTCA)患者中,進行LMWH與SH的療效比較,兩組再狹窄率及出血發(fā)生率無差異,但術后24小時內(nèi)LMWH組臨床事件發(fā)生率較少。 5.6　防治DIC　Yutaka等［11］在56例DIC患者中對LMWH FR-860的療效和安全性進行研究。將患者隨機分為兩組,分別給予75和150U/(kg.d),結(jié)果2組發(fā)生出血者分別為1例和3例,有效率分別為66.7%和58.6%,說明靜脈注射LMWH FR-860劑量為75U/(kg.d)即可有效防治DIC。 5.7　妊娠中的應用　妊娠婦女由于血液高凝狀態(tài),血栓栓塞危險性增加,尤其患有風濕性心臟病、房顫等疾病時,應給予抗凝治療。動物的誘變和致畸研究表明,LMWH和SH均不能通過胎盤,無致畸作用,LMWH與SH一樣更為安全。由于LMWH生物利用度高,半衰期長,使用簡便,出血及血小板減少血栓形成危險性小,分娩時無須停藥,所以更適于妊娠期血栓栓塞疾病的防治。 　　LMWH由于生物利用度高,量效關系明確,無須藥物監(jiān)測,副作用少,應用方便,為有效防治血栓和其他有關疾病提供了新的手段,有廣闊的應用前景。同時,也應認識到還有一些問題有待解決:如對一些疾病的投藥時間、次數(shù),體外活性與體內(nèi)效應的關系,各種制劑的可比性等。因此,基礎醫(yī)學及臨床實踐應對LMWH進行更全面細致的研究。
王廷瑞（251700　山東省濱州地區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
王振才（251700　山東省濱州地區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
李曉（251700　山東省濱州地區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

　　參 考 文 獻
1，Richard Kay,Ka SW.Low molecular weight hparin for the treatment of acute ischemic stroke.N Engl J Med,1995,333:1588～1593
2，肖建友,張素平.低分子肝素治療急性腦梗塞的臨床研究.廣東醫(yī)學,1997,18(7):449
3，李長來,劉新峰.低分子肝素治療急性腦梗塞療效觀察.腦與神經(jīng)疾病雜志,1997,5(6):371
4，彭魯英,宋后燕.急性缺血性腦梗塞溶栓治療進展.國外醫(yī)學腦血管疾病分冊,1996,4(3):149
5，張新江,趙會文,楊金升.出血性腦梗塞的發(fā)生及其機制研究進展.國外醫(yī)學腦血管疾病分冊,1996,4(3):149
6，F(xiàn)RISC(Fragmin during Instability in coronary artery disease) study group.Fragmin during Instability in coronary artery disease.Lancet,1996,347(9001):561～568
7，鄧斌.低分子肝素治療不穩(wěn)定型心絞痛44例療效分析.廣東醫(yī)學,1998,19(6):456～466
8，Harry L,Messmore MD.Clinical potential of low molecular weight heparins.Thromb Heost,1989,15(4):405
9，Henny CHP,Ten CH,Ten CJW.A randomized blind study comparing standard heparin and new low molecular weight heparinoid in cardiopulmonary bypass surgery in dogs.J Lab Clin Med,1985,106(2):187
10，Green, Hirsh J,Heit J.Low molecular weight heparin:a critical analysis of clinical trials.Pharmacol Rev,1994,46(1):90
11，Yutaka,Nobuo,Masahiro.Treatment of disseminated intravascular coagulation with low molecular weight heparin,1990,16(Suppl):34

 

本文來自: 醫(yī)學論文(www.yxlw.org) 詳細出處參考：http://www.yxlw.org/html/lc/20121223/41364.html