非診斷試驗重復(fù)測量設(shè)計統(tǒng)計分析

         受試對象接受不同處理后．其觀測指標(biāo)的數(shù)值會隨著時間的推移發(fā)生動態(tài)變化，為了比較準(zhǔn)確地描述和分析這種變化，需要在不同時間點上從每位受試對象身上觀測指標(biāo)的數(shù)值．這種考察和評價處理因素和時間因索對觀測指標(biāo)影響的試騎設(shè)計方法就足復(fù)測量設(shè)計。在醫(yī)療器械臨床試驗中．當(dāng)器械用于受試對象后，經(jīng)常會對其進(jìn)行重復(fù)觀測（隨訪），此時的研究設(shè)計類型屬于重復(fù)測量設(shè)汁。在重復(fù)測量試驗設(shè)計中，主要終點既可能為定量指標(biāo)也可能為定性 指標(biāo)。

         一、重復(fù)測量設(shè)計定量資料的方差分析
         按重復(fù)測量設(shè)計方案實施的試驗所得到的試驗資料，如果只有一個定量的觀測指標(biāo)，或者 雖然有多個定撤的觀測指標(biāo)但各個定量觀測指標(biāo)之間在專業(yè)上并不存在相互聯(lián)系或影響，則分析資料時，在資料滿足特定參數(shù)檢驗的前提條件下，應(yīng)采用重復(fù)測量設(shè)計定量資料的一元方差分析處理。對于重復(fù)測撾多個臨床終點的多元方差分析，方法更為復(fù)雜，在醫(yī)療器械臨床試驗中運用的很少•一般對多個指標(biāo)仍然按多個一元方差分析處理，因此，本章對這部分內(nèi)容不作介紹，有興趣讀者可參閱相關(guān)統(tǒng)計文獻(xiàn)。 對于重復(fù)測直f設(shè)計一元定量資料，本質(zhì)上只有一十指標(biāo)，但是在重復(fù)測量變量各個水平F（各個時間點）的值由于是剝同一例受試者進(jìn)行的連續(xù)觀測，因此一般具有很強的相關(guān)性，此時如果仍然視其為單變量的多個水平，需進(jìn)行球性檢驗(sphericity test，Anderson．1958)，因為 單變量分析方法對臥方差結(jié)構(gòu)有著嚴(yán)格的要求，在SAS中，只要在REPEATED語句中加上 選擇項/PRINTE．便可實現(xiàn)此檢驗。如果將資料視為多元資料，可以運月j多元方差分析，或者 運用混合效應(yīng)線性模型來處理，它們都允許資料存在相關(guān)性，以及西方差矩陣存在多樣性。本節(jié)將介紹～元方差分析(GLM過程)和混合效應(yīng)線性過程（MIXED過程）兩種方法的SAS應(yīng)用。

         【例11-1】本臨床試驗采用多中心、單盲、隨機對照方法，驗證NOYA雷帕霉素可降解 涂層鈷鉻合金冠狀動脈藥物洗脫支架系統(tǒng)的有效性和安全性，評價該支架的輸送系統(tǒng)。與上 海微創(chuàng)公司的Firebird2藥物洗脫支架進(jìn)行對照。按照人選和排除標(biāo)準(zhǔn)選取合適患者參加本次驗證，對所有人選患者在支架置入后30d、90d、180d、270d、365d時進(jìn)行臨床隨訪；對所有入選患者在180d、270d(±30d)時進(jìn)行造影隨訪，以標(biāo)準(zhǔn)的定量危狀動脈造影(QCA)評測獲得的 晚期管腔丟失為主要療效指標(biāo)以評價試驗產(chǎn)品的有效性。以試驗隨訪過程中的主要心臟不良事件( MACE)為主要安全性指標(biāo)以評價試驗產(chǎn)品的安全性。QCA情況中參照血管直徑 (mm)見表11-l。

 

         這里輸出了終的分析的結(jié)果，關(guān)于主效應(yīng)“group”F=0.36，P=0.55 5 4>0. 05，兩組的總體參照血管直徑(mm)平均值差別無統(tǒng)計學(xué)意義，故不能拒絕無組間差異的無效假沒。關(guān)于主效應(yīng)“time”F=1. 22，P=0. 303 3，不同時間點參照血管直徑(mm)平均值是差別無統(tǒng)計 學(xué)意義。交互項“tme* group F=3. 20，P=0. 048 1<0. 05，可以認(rèn)為不同的組（試驗組、對照 組）在不同的時間點上參照血管直徑(mm)是有差別的。 

         如果數(shù)據(jù)不服從球性假設(shè)，需要使用H-F值( Huynh-Feldt Epsilon)對其自由度進(jìn)行校正。此時，亦可使用Mixed過程進(jìn)行分析。 結(jié)論：試驗組與對照組參照血管直徑(mm)沒有差別，各個時間點的參照血管直徑(mm)無差別，但是二者具有一定的交互作用，具體可以進(jìn)行兩兩比較。 在通常分析中，如果交互項有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)該先考察交互項，它表示不同組別在不同時 間點的指標(biāo)均值具有差別，而后可以考慮進(jìn)行兩兩比較的分析。當(dāng)交互項不顯著時才對主效 應(yīng)（即分組）進(jìn)行分析。 利用MIXED過程分析，程序如下，程序名為CT11-2。

         5個模型待估計的協(xié)方差結(jié)構(gòu)中的參數(shù)個數(shù)分別是1，2，6，2，2，對上面的結(jié)果進(jìn)行選擇， 其中的要求是AIC，AICC，BIC都是越小越好，模型中所用的參數(shù)越少越好，另外，用似然比的 數(shù)值，還可以對上面的模型進(jìn)行更量化的比較，具體方法可以參見有關(guān)專著。直觀上比較，可以認(rèn)為上面應(yīng)該選擇VC這個模型，因為其AIC，AICC，BIC值都是小的，且參數(shù)的個數(shù)也是少的，因此應(yīng)按上面由“TYPE= VC”計算的結(jié)果來統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論為宜，將程序修改如 下：

 

         這里輸出了終的分析的結(jié)果，關(guān)于主效應(yīng)“group”F=0. 36，P=0.. 555 4>0. 05，兩組的總體參照血管直徑(mm)平均值差別無統(tǒng)計學(xué)意義，故不能拒絕無組間差異的無效假設(shè)。關(guān)于主教應(yīng)“time”F=l. 04，P=0. 366 2，不同時間點參照血管直徑(mm)平均值是差別無統(tǒng)計 學(xué)意義。交互項time+ group F-=3. 98．P=0. 030 2<0. 05，可以認(rèn)為不同的組（試驗組、對照 組）在不同的時間點上參照血管直徑(mm)是有差別的。

         這是兩兩比較的結(jié)果，“Pr>| t |”一列即為兩兩比較的概率，“group=2，time=1， group =2，time=3”一行的概率為0 .017 8，說明對照組支架在術(shù)后和術(shù)后270d的參照血管 直徑<mm)是有差別的。 結(jié)論：試驗組和對照組在各個時問點參照血管直徑(mm)上無差別，但是對照組在術(shù)后和術(shù)后270d參照血管直徑(mm)存在一定的差別。