醫(yī)療器械臨床試驗主要內(nèi)容----偏倚控制方法

        偏倚衛(wèi)稱偏性，是指在臨床試驗方案設(shè)計、實施及分析評價結(jié)果時，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對器械療效或安全性的評價偏離真值。偏倚干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，在臨床試驗的全過程中均須防范其發(fā)生，隨機化和盲法是控制偏倚的重要措施。

        （一）隨機化
        將治療分配給痛人時，應(yīng)將選擇偏倚降到?。寒斁哂幸粋€或更多個重要基線特征的病 人更頻繁地出現(xiàn)在某一組時，選擇偏倚就出現(xiàn)了。例如．如果某病發(fā)病率男性比女性高2倍，且某一組中的男性人數(shù)是女性的2倍，而另一組中女性人數(shù)是男性的2倍，那么，在不進行任何治療的情況下就已經(jīng)觀察到兩組發(fā)病率的差別了。此時如果對某一組分配治療，治療的療效就會出現(xiàn)混雜，即由性別效果產(chǎn)生的無法區(qū)分的混雜。 
        因此，必須采取適當措施，使得各組間已知或可疑基線因素的不平衡達到小。蛀好的控 制選擇偏倚的方法是隨機。隨機過程能夠保證將病人分到治療或?qū)φ战M的機會是均等的。如果試驗足夠大，且具有有限的比較組，則隨機將保證克服基線因素間的不平衡。隨機還可以防 止由于研究者有意或無意識的行為導(dǎo)致的組間不可比（如分配或選擇嚴重的病人到醫(yī)生認 為更有效的治療組）。
         隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用，隨機化有助于避免在受試者的選撣和 分組時因治療分配的可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚。
         臨床試驗中可采用簡單隨機、分層隨機、區(qū)組( block)隨機或小化隨機等方法。有時，當 試驗樣本量很小，但有很多組時，簡單隨機也許不能保證基線各組內(nèi)預(yù)后因素（如疾病的嚴重 程度）的均衡，在這種情況下，應(yīng)采用將選擇的診斷變量進行分組的分層隨機方法。分層隨機 化有助于保持層內(nèi)的組間均衡性，特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素。另外為了使各層趨于均衡，按照基線資料中的重要預(yù)后困索等進行分層，對促使層內(nèi)的均衡也很有意 義。區(qū)組隨機化有助于減少季節(jié)、疾病流行等因素對療效的影響。需注意的是，區(qū)組太大可能 造成組間基線不均衡，太小則可能使研究者猜測出實際分組。 
        當樣本大小、分層因素及區(qū)組大小等因素奐定后，生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員即可在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機分配表。臨床試驗的隨機分配表就是用文件形式寫出對受試者的治療安 排，即治療的順序表。隨機分配表必須是可重復(fù)的，即當產(chǎn)生隨機數(shù)表的初值、分層、區(qū)組決定 后，能重新產(chǎn)生這組隨機數(shù)。 
        一般來說，試驗用器械應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求，受試者應(yīng)根據(jù)人組時間，嚴格按照試驗用器械編號的順序人組，不得隨意變動否 則會破壞隨機化效果。試驗中所用的隨機化的方法應(yīng)在研究方案中說明，但容易使人預(yù)測分組的隨機化的細節(jié)（如分段長度等）不應(yīng)包古在試驗方案中。 
        有時也可采用其他的分配治療的方法，但除非使用了真正的隨機模式，否則很難避免系統(tǒng) 的或其他可能的偏倚。例如，按照某一系統(tǒng)模式將病人分到某一治療組，假如每隔4個病人．這似乎是隨機。然而，這樣一種周期性的分配有時可能與病人看醫(yī)生的周期一致，從而導(dǎo)致治療組與對照組人選的不均衡，進而導(dǎo)致選擇偏倚，因為治療分配是可以預(yù)測的。 應(yīng)該經(jīng)常地監(jiān)查治療分配過程，以保證各組已知或可能影響終點的重要因素問的大致均衡。分層隨機模式可自動地保證組間均衡，而其他隨機方法（如小化隨機）需要監(jiān)控和調(diào)整（因為較復(fù)雜，在此不贅述）。

        （二）盲法

        臨床試驗中可能出現(xiàn)的3個更嚴重的偏倚為研究者選擇偏倚、效果評價時的可評價偏倚 及安慰劑效應(yīng)。當一個研究者有意識地或潛意識地喜歡某一組時，就會出現(xiàn)研究者的選擇偏 倚。例如，知果研究者知道哪一組是治療組，他（她）就會更頻繁地關(guān)注治療組，從而使得治療 組與對照組被關(guān)注的程度有很大的不同，而兩組之間的這種差異將嚴重地影響試驗的結(jié)果（終 點）。 
        可評價偏倚可以是研究者偏性中的一種，在這種偏倚中，評價療效的人可以有意或無意地 掩蓋某一組的弱點，而傾向于另一組。在主觀性研究或生活質(zhì)量研究中，其終點就非常容易受 這種偏倚的影響。 
        當病人處于一個非活性治療模式，但他（她）相信自己正在進行有效的治療并隨后顯示或報告癥狀有所改善時，安慰劑效應(yīng)就出現(xiàn)了，這也是一種偏倚。 
        為了在臨床試驗的過程中防范這些潛在的偏性，必須使用盲法。 
        臨床試驗的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不同分為雙盲、單盲、第三方盲法和非盲。設(shè)盲的程度取 決于潛在偏倚的強度和嚴重性。單盲設(shè)計使病人不知道自己進入的是治療組還是對照組。雙盲設(shè)計使病人和研究者都不知道哪一組是治療組。如條件許可，應(yīng)盡可能采用雙盲試驗，尤其
在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，則應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗。在某些特殊情況下，由于一些原因而無法進行盲法試驗時，可考慮進行非盲的臨床試驗（開放試驗）， 但同時應(yīng)采用第三方盲法評價治療效果的研究設(shè)計（如中心實驗室、中心閱片宣、終點評價委員會等）。 
        設(shè)盲方法及理由，以及通過其他方法使偏倚達到小的措施等，均應(yīng)在試驗方案中預(yù)先說明。 
        器械編盲與盲底保存應(yīng)由不參與臨床試驗的人員負責(zé)。根據(jù)已產(chǎn)生的隨機分配表對試驗 用器械進行分配編碼的過程稱為器械編盲。隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用器械編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底，用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應(yīng)盡量接近于器械分配的時間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交器械注冊 申辦者保存，一份用于統(tǒng)計分析后試驗接盲，另一份用于以后的監(jiān)督棱查。 
        不過，醫(yī)療器械由于其特殊性，很難進行單盲或雙盲的臨床試驗，而取而代之的是第三方旨法評價（如中心實驗室、中心閱片室、終點評價委員會等）。無論采用何種盲法設(shè)計，均應(yīng)制 訂相應(yīng)的控制試驗偏倚的措施，使已知的或可能的偏倚達到小。例如，主要指標應(yīng)盡可能客 觀、采用基于計算機系統(tǒng)的中央隨機法（central randomization）人選受試者、參與療效及安全陛評價的研究者在試驗過程巾應(yīng)盡量處于盲態(tài)等，雙盲臨床試驗中，從隨機數(shù)的產(chǎn)生、試驗用器械的編碼、受試者人組治療、研究者I己錄試驗結(jié)果和作出評價、監(jiān)查員進行監(jiān)雀、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。由于違背盲法所引入的偏性在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時是很難評價的，因此一定要在統(tǒng)計分析完成后再接盲。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的卣底泄露，并影響了該試驗結(jié)果的客觀性，則該試驗將被視作無效。