白血病研究新發(fā)現(xiàn)

　　近日上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院的陳賽娟院士在權(quán)威雜志《血液》（Blood）上發(fā)表了一篇題為“Mutation associations in RA-defiant APL”的文章，概述了愛因斯坦醫(yī)學(xué)院Gallagher等人獲得的一項(xiàng)關(guān)于急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的新研究發(fā)現(xiàn)。
　　陳賽娟院士1989年獲得法國巴黎第七大學(xué)博士學(xué)位，曾在國際上首先發(fā)現(xiàn)了急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）變異型染色體易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因，近年來又在APL等多種白血病基因產(chǎn)物靶向治療方面獲得新的突破，使APL有可能成為可治愈的白血病，為其他類型的白血病或腫瘤治療提供成功的典范。
　　APL是一種特殊類型的急性髓細(xì)胞性白血病，具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾經(jīng)被認(rèn)為是為兇險(xiǎn)的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴(yán)重出血而缺乏有效的治療方法。1985年，上海血研所王振義教授在國際上率先應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）治療APL患者取得成功，80%以上患者可以完全緩解，但短期內(nèi)容易復(fù)發(fā)。當(dāng)前有四分之一的APL患者會形成對全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)或化療的耐受。
　　Gallagher等在報(bào)告中揭示了PML-RARα突變、FLT3突變和其他染色質(zhì)異常（ACAs）在復(fù)發(fā)性APL中的關(guān)聯(lián)。
　　對抗癌藥物的內(nèi)在或獲得性耐受有可能是由包括藥物靶點(diǎn)突變形成和其他遺傳變異在內(nèi)的多種因素所引起。在由t(15;17)形成PML/RARα驅(qū)動(dòng)的APL中，ATRA聯(lián)合化療可獲得90%的完全緩解率，74%的5年無疾病存活率。然而過去的20年一直有報(bào)道ATRA耐受，并證實(shí)與ATRA新陳代謝增高以及細(xì)胞核轉(zhuǎn)移減低，以及融合蛋白RARα部分配體結(jié)合域（LBD）突變有關(guān)。在這一研究中，Gallagher等進(jìn)一步詳細(xì)研究了ATRA/化療時(shí)復(fù)發(fā)APL中PML-RARα LBD突變、FLT3突變和ACAs的潛在關(guān)聯(lián)。
　　作者們證實(shí)來自ATRA/化療治療組的45名復(fù)發(fā)患者，18例包含PRα/LBD+（約占40%），其中7例在結(jié)束后ATRA劑量選擇壓力30多天后復(fù)發(fā)，表明了PRα/LBD+潛在的活性作用。41位共分析的復(fù)發(fā)患者中，15名(37%)具有FMS相關(guān)酪氨酸激酶3內(nèi)在串聯(lián)復(fù)制突變(FLT3-ITD+)，其依賴于復(fù)發(fā)ATRA治療狀況與PRα/LBD+顯示差異相關(guān)：復(fù)發(fā)時(shí)處于ATRA治療中為正相關(guān)，復(fù)發(fā)時(shí)為ATRA治療結(jié)束后為負(fù)相關(guān)。
　　21名患者中有13人具有其他的染色質(zhì)異常(ACAs)，所有ATRA治療結(jié)束后復(fù)發(fā)的PRα/LBD突變患者均與ACA相關(guān)。在ATRA治療結(jié)束后復(fù)發(fā)，ACA 和FLT3-ITD+負(fù)相關(guān)，且與存在的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和PML-RARα類型反向相關(guān)：ACA、低、L-亞型；FLT3-ITD+、高、S亞型。
　　這些檢測的結(jié)果表明不同的PRα/LBD+活性有可能與FLT3-ITD+ 或 ACA了產(chǎn)生相互作用。