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卵源性糖尿病遺傳之謎被破解

文章來源：健康報發(fā)布日期：2022-05-26瀏覽次數(shù)：97
近日，復旦大學黃荷鳳院士團隊與徐國良院士團隊在《自然》上在線發(fā)表了一項有關(guān)卵子起源的糖尿病遺傳之謎的新研究成果。該研究不僅證實了糖尿病的卵母細胞起源，并揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中的精確調(diào)控機制，證實卵母細胞母本Tet3基因由于調(diào)控父本親緣遺傳特性的子代胰島素分泌不足，導致糖尿病易感性的代際遺傳。

  目前，臨床上普遍將起源于生命早期的代謝、心血管等慢性疾病稱為發(fā)育源性疾病，這類疾病作為一種遲發(fā)性出生缺陷，影響深遠而廣泛。經(jīng)長期研究，黃荷鳳課題組發(fā)現(xiàn)孕期宮內(nèi)高糖等因素暴露可改變DNA甲基化造成代際的遺傳，同時發(fā)現(xiàn)疾病起源可前移至孕前（配子發(fā)育期），然而相較于孕期胎兒的直接暴露，配子或生殖細胞如何將不良環(huán)境因素傳遞給后代，相關(guān)作用機制一直未被揭示。

  為此，黃荷鳳課題組與徐國良課題組合作，以孕前糖尿病為切入點，終于發(fā)現(xiàn)了女性卵子可導致糖尿病的傳代效應，找到了開啟卵源性代際遺傳模式的關(guān)鍵鑰匙——DNA去甲基化酶Tet3，并發(fā)現(xiàn)了Tet3導致代際遺傳的調(diào)控途徑和具體方式。

  研究團隊建立了糖尿病小鼠模型，讓糖尿病小鼠卵母細胞與正常雄鼠精子進行體外受精，然后將體外形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宮繼續(xù)發(fā)育。在排除孕期和產(chǎn)后高糖環(huán)境干擾后發(fā)現(xiàn)，子一代小鼠糖耐量受損，主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足，而子二代小鼠未出現(xiàn)明顯的糖耐量異常。這說明卵母細胞在孕前已被打上代謝異常的“烙印”，傳遞到后代引發(fā)了糖尿病代際遺傳。

  研究團隊逐一驗證后發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠卵細胞中DNA去甲基化酶，會使母源效應因子的Tet3顯著下降。進一步研究證實，高血糖小鼠來源的卵母細胞體外受精后，受精卵的雄原核中Tet3表達下降，基因組甲基化水平改變。利用Tet3敲除小鼠驗證發(fā)現(xiàn)，卵母細胞時期Tet3基因敲除后，小鼠出現(xiàn)表達量下降和糖耐量異常，而回補Tet3可顯著恢復糖耐量受損。這表明Tet3基因在高血糖卵源性糖尿病傳代效應中起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用。

  研究還發(fā)現(xiàn)，盡管卵子經(jīng)歷了高糖暴露，但Tet3影響子代發(fā)病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。驗證結(jié)果也證實高血糖暴露后，胰島素分泌基因的高甲基化來源于父本基因組，并且傳遞到了子代，即卵子代謝印記竟由父本基因傳遞子代。后來研究團隊同時在上海、浙江多家醫(yī)院生殖中心收取的臨床糖尿病患者的卵母細胞和囊胚也分別顯示出Tet3表達降低的趨勢和高甲基化的狀態(tài)，這提示研究團隊在小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)具有臨床意義。

  黃荷鳳表示，這一發(fā)現(xiàn)加深了對發(fā)育源性疾病的理解，還可將Tet3基因作為解密鑰匙，開啟父本遺傳路線，實現(xiàn)發(fā)育源性成人疾病研究的重大突破，為生命早期干預的理念提供關(guān)鍵的理論基礎(chǔ)，也為降低出生缺陷提供全新視角。