左旋肉堿對終末期腎病患者微炎癥狀態(tài)的影響

 
　　作者：王道靜,朱竹先,魏勇,鄧志強(qiáng),苗華　　作者單位：山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 濟(jì)南

　　【摘要】目的 通過觀察靜脈注射左旋肉堿(LCN)對終末期腎病(ESRD)患者相關(guān)營養(yǎng)和炎癥指標(biāo)的影響,探討LCN對ESRD患者微炎癥的治療作用。方法 入選透析患者34例為透析組和非透析患者40例為非透析組，透析組和非透極組又各自分為治療組和對照組兩個亞組,治療組給予LCN 1 g/20 ml靜脈注射,對照組則給予等體積生理鹽水20 ml靜脈注射,每周3次，隨訪3個月,分別檢測治療前、治療3個月后患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)、血常規(guī)、血生化指標(biāo)、透析充分性( Kt/V)。結(jié)果 治療后，透析和非透析組中，與治療前比較，治療組治療后各項指標(biāo)明顯改善，差異顯著，對照組治療后無明顯變化。結(jié)論 LCN可明顯改善患者的營養(yǎng)狀態(tài),糾正貧血，同時降低血CRP濃度,改善患者炎癥狀態(tài)。

　　【關(guān)鍵詞】 終末期腎病;微炎癥狀態(tài);左旋肉堿

　　終末期腎臟病(ESRD)患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，臨床表現(xiàn)無體溫升高,外周血白細(xì)胞正常，但炎癥調(diào)節(jié)因子和急性期C反應(yīng)蛋白(CRP)等可升高。左旋肉堿(LCN)缺乏癥是尿毒癥透析患者普遍存在的問題，可加重或?qū)е滦墓δ懿蝗?、脂代謝異常、營養(yǎng)不良、肌痙攣等，嚴(yán)重影響尿毒癥患者的生活質(zhì)量〔1〕。近年研究表明靜脈補(bǔ)充LCN可顯著糾正患者貧血、改善營養(yǎng)狀況，但對炎癥狀態(tài)的作用及其機(jī)制研究較少，本文就LCN能否改善患者的炎癥狀態(tài)做一臨床實驗分析，為終末期患者并發(fā)癥的治療提供理論依據(jù)。

　　1 對象與方法

　　1.1 研究對象

　?、偻肝鼋M：入選34例本院門診透析病人。治療組：女性10例，男性9例，年齡63～72(平均69±12.5)歲。對照組：女性7例，男性8例，年齡60～75(平均73.25±2.75)歲。原發(fā)?。郝阅I小球腎炎17例，高血壓腎病9例，糖尿病腎病5例，梗阻性腎病3例。所有病人維持性透析治療均在6個月以上，平均透析時間(42±25.9)個月，均采用Fresenius 4008S透析機(jī)，聚砜膜透析器，碳酸氫鹽透析，透析液流量500 ml/min，血流量200～250 ml/min，透析液溫度36℃，每周透析2～3次，每次4.5 h。②非透析組：40 例，男18例，女22例，年齡62～70(平均66.5±4.3)歲。原發(fā)?。郝阅I小球腎炎19例，高血壓腎病11例，糖尿病腎病8例，多囊腎2例。行非透析治療。治療組：女性9例，男性10例，年齡62～70(平均65.4±4.7)歲;對照組：女性11例，男性10例，年齡63～64(平均67.1±3.5)歲。上述對象均無近期感染、慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病活動期或者外科手術(shù);近2月內(nèi)未用過維生素E、維生素C;其他藥物治療無差異。

　　1.2 治療方法

　　治療組：使用LCN即左旋卡尼丁注射液(Sigmatel industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A公司生產(chǎn))1 g,以生理鹽水稀釋至20 ml，透析病人透析結(jié)束后緩慢靜脈注射,非透析病人每周3次靜脈推注;對照組給予生理鹽水20 ml,療程共3個月。兩組均按常規(guī)給予促紅細(xì)胞生成素和鐵劑治療。兩組患者分別在用藥前、用藥3個月后進(jìn)行監(jiān)測各項指標(biāo)。

　　1.3 觀察指標(biāo)

　　生化指標(biāo)包括血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比容(Hct)、白蛋白(Alb) 、前白蛋白(PA) 、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)，Alb、Scr和 BUN、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白均采用常規(guī)化驗方法檢測。炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)，用免疫比濁法測定。試劑盒購自上海亞培生物科技有限公司。

　　1.4 透析充分性(Kt/V)

　　按Dangirdas〔2〕公式Kt/V=-In(R-0.08×t)+(4-3.5R)×UF/W)計算。式中,R為透析后BUN濃度/透析前BUN濃度;W為透析后體重(kg);t為每次透析時間(h);UF為每次透析的超濾量(L)。為消除再循環(huán)的影響,在超濾降至零、血泵減速至50 ml/min 20 s后采血測透析后BUN。

　　1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

　　所有數(shù)據(jù)用x±s表示,經(jīng)正態(tài)性檢驗符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間顯著性檢驗用單因素方差分析,治療前后比較用t檢驗,所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。

　　2 結(jié)果

　　2.1 透析組

　　應(yīng)用LCN治療后Hb、Alb、TF較治療前顯著升高(P<0.05)，CRP較治療前顯著下降(P<0.05)，而PA治療后較治療前顯著升高(P<0.01);對照組治療前后上述指標(biāo)無明顯變化(P>0.05)。

　　2.2 非透析組

　　治療組應(yīng)用左卡尼汀后Alb、PA、TF較治療前顯著升高(P<0.05)，Hb升高非常顯著(P<0.01)。CRP較治療前顯著下降(P<0.01);對照組僅TF升高，差異顯著(P<0.05)。見表1。表1 各組治療前后生化指標(biāo)水平的變化(略)

　　3 討論

　　微炎癥是指一種非病原微生物感染引起的非顯性的臨床感染征象,具有持續(xù)性及隱匿性，其實質(zhì)是免疫性炎癥。有明確證據(jù)表明,慢性腎衰竭本身可以導(dǎo)致炎癥應(yīng)答,誘發(fā)炎癥狀態(tài)〔3〕。Schomig等〔4〕提出了尿毒癥患者存在著“微炎癥狀態(tài)”的觀點,該觀點認(rèn)為反映“微炎癥狀態(tài)”的標(biāo)志物即使輕度升高也將預(yù)示著未來心血管事件發(fā)生的風(fēng)險,在維持性血液透析患者中這些標(biāo)記物同樣也具有預(yù)測患者未來心血管事件發(fā)生風(fēng)險的價值。這些微炎性反應(yīng)可使內(nèi)皮細(xì)胞表面的正常穩(wěn)態(tài)受破壞,并和其他因素共同導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成,從而增加心血管病發(fā)生的風(fēng)險。

　　治療開始時透析組患者CRP水平高于非透析組，差異顯著(P<0.05)，表明維持性血液透析患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)較透析前病人嚴(yán)重。各種腎臟疾病可通過不同的機(jī)制終導(dǎo)致腎小球硬化,隨腎功能逐漸減退,發(fā)生腎功能衰竭。腎臟是許多炎癥因子的清除場所，隨著腎小球濾過率的下降，炎癥因子清除減少，可在體內(nèi)聚集激活補(bǔ)體;體內(nèi)水負(fù)荷過重、酸中毒，可使心肌細(xì)胞表達(dá)TNF mRNA,血TNF水平升高〔5～7〕;內(nèi)毒素積聚、補(bǔ)充鐵劑等因素可加重氧化應(yīng)激，上述因素均可導(dǎo)致慢性腎功能不全非透析病人微炎癥狀態(tài)。開始透析治療的病人，由于透析膜的生物不相容性,透析液種類或污染〔8〕,反復(fù)穿刺動靜脈瘺及留置導(dǎo)管〔9〕等均可激活粒細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子〔10〕。大量動物實驗研究表明〔11〕：慢性炎癥可促進(jìn)腎小球硬化、腎小管管壁增厚,進(jìn)而引起腎組織的損傷。目前比較統(tǒng)一的觀點認(rèn)為,原發(fā)及各種繼發(fā)腎臟疾病均存在機(jī)體免疫功能異常,自始至終都伴隨著炎癥因子的異常表達(dá),患者長期血液凈化治療則成倍地加重了炎性反應(yīng)的進(jìn)展〔12〕。

　　體內(nèi)炎癥因子水平上調(diào),刺激機(jī)體產(chǎn)生急性時相反應(yīng)。其中CRP作為炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，常用來評價血液透析病人的炎癥反應(yīng)的程度。各種腎臟疾病均存在免疫功能異常，大量細(xì)胞因子如TNF2α、IL6、IL1等,這些前炎癥因子激活急性時相反應(yīng),抑制肝臟Alb mRNA的表達(dá),減少肝臟蛋白質(zhì)合成;同時誘發(fā)肌肉蛋白質(zhì)分解代謝異常,一方面可以引起厭食和消耗,另一方面可以引起肌肉細(xì)胞內(nèi)支鏈酮酸脫氫酶活性增加,使支鏈氨基酸氧化,致蛋白質(zhì)分解代謝增加,從而導(dǎo)致低蛋白血癥。同時，炎癥因子釋放增加，一方面抑制機(jī)體對紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)及鐵利用障礙，另一方面可通過誘導(dǎo)祖系紅細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用加重貧血〔13〕。

　　LCN是脂肪酸氧化所必須的一種物質(zhì),能促使長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化,產(chǎn)生供肌肉和其他代謝所需要的能量。慢性腎功能不全患者體內(nèi)毒素的蓄積、代謝性酸中毒等均可引起食欲差、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀以及飲食限制,導(dǎo)致對LCN的攝入減少;同時由于腎臟結(jié)構(gòu)和功能減退,使腎臟對LCN的內(nèi)源性合成大量減少〔14〕。本研究結(jié)果表明，透析組和非透析組患者應(yīng)用左卡尼汀治療后各炎癥指標(biāo)顯著下降，這種作用可能通過調(diào)整前炎癥因子和氧化應(yīng)激造成的特異性胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)的激活,從而提高細(xì)胞對慢性炎癥和氧化應(yīng)激的防御功能〔15〕;Hb、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、Hct顯著升高,治療組較非治療組更容易糾正貧血，其機(jī)制可能為一方面左旋卡尼汀可以改變紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)代謝，增強(qiáng)紅細(xì)胞的抵抗作用,降低透析患者紅細(xì)胞膜的易脆性〔16〕，從而延長紅細(xì)胞的壽命有關(guān);另一方面LCN可通過抑制IL6等細(xì)胞因子而抑制患者的炎癥狀態(tài)，從而改善紅細(xì)胞對鐵的利用而糾正貧血。Alb、PA等營養(yǎng)指標(biāo)則顯著升高，可能與患者食欲好轉(zhuǎn)、蛋白攝入增加及通過抑制炎癥狀態(tài)而減少肌肉蛋白的分解有關(guān)。

　　總之，慢性腎功能不全病人，不管是否已經(jīng)接受替代治療，普遍存在微炎癥狀態(tài)，并且可影響患者的營養(yǎng)狀態(tài)、貧血的糾正等，需積極治療。本研究表明左卡尼汀在糾正患者炎癥狀態(tài)，減少并發(fā)癥中可發(fā)揮一定的作用，并且費(fèi)用適中可在慢性腎功能不全病人中廣泛應(yīng)用。

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