乳腺癌治療靶點及靶向治療研究新進展

作者：陳斌　　作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院,上海200011

　　【摘要】乳腺癌靶向治療在臨床實踐中取得了顯著的療效，把乳腺癌的治療推向了一個前所未有的水平。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療是針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)生異常的環(huán)節(jié)來干預(yù)這種不正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達到抑制腫瘤生長的目的，主要治療藥物有曲妥珠單抗、拉帕替尼、蛋白激酶C(PKC)α抑制劑、環(huán)氧化酶2(COX2)抑制劑。表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療的主要藥物有吉非替尼和西妥昔單抗，其它的靶點和藥物有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的靶向治療(貝伐單抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、細胞凋亡(G3139和組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑)和熱點靶蛋白(Mr70000)。本文主要講述了乳腺癌治療的靶點及靶向治療研究新進展。乳腺癌分子靶向治療的優(yōu)勢很多，但還不能替代傳統(tǒng)的手術(shù)切除和化療，靶向治療只是術(shù)后輔助治療的一種重要的手段。

　　【關(guān)鍵詞】 靶向治療;乳腺癌;靶點;藥物

　　1 什么是乳腺癌分子靶向治療

　　隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，人們對惡性腫瘤的發(fā)病原因進行了深入的研究，基因致癌的機理慢慢清晰起來，針對致癌基因的高端生物技術(shù)不斷被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床，一種新的治療方法逐漸興起，這就是分子靶向治療。

　　分子靶向治療(Moleculartargetedtherapy)是一種新的治療方法。所謂分子靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)，來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后只會特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

　　乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達產(chǎn)物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關(guān)細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死腫瘤細胞[A]。乳腺癌的分子靶向治療是繼化療和內(nèi)分泌治療后的又一種有效的內(nèi)科治療手段。分子靶向治療的使用是有嚴格條件的，它所針對的是特定的靶子，就像導(dǎo)彈發(fā)射前需要雷達和衛(wèi)星幫助尋找并鎖定目標一樣，它也需要一些輔助手段。

　　人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB1(EGFR)和ErbB2(HER2)受體通常過度表達或發(fā)生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體2(ErbB2、HER2)是目前認識較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差，預(yù)后不佳。

　　2 乳腺癌分子靶點及治療的藥物

　　幾年來，先后開發(fā)出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向藥物投放市場，在臨床實踐中取得了顯著的療效，從而把乳腺癌的治療推向了一個前所未有的新階段。初步結(jié)果顯示，分子靶向治療藥物的單獨或聯(lián)合應(yīng)用、靶向化療或內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高乳腺癌的療效[B]。

　　2.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶向治療 隨著對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其異常與腫瘤關(guān)系研究的不斷深入，人們越來越認識到針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常環(huán)節(jié)進行腫瘤治療的重要性及可行性，從而提出了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療(Interference therapy in signal transduction)這一全新的概念。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療，即通過單克隆抗體、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制劑、反義核苷酸、顯性負性突變體等物質(zhì)，針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)生異常的環(huán)節(jié)來干預(yù)這種不正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達到抑制腫瘤生長的目的。有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療達到了細胞凋亡的目的。

　　2.1.1 HER2過度表達的靶向治療

　　(1)曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)

　　隨著對HER2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。在乳腺癌的發(fā)病因素中，表皮生長因子受體2(HER2)的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在著HER2基因的過度表達，該基因的擴增目前已成為臨床醫(yī)學(xué)上評估乳腺癌惡性程度、乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后風(fēng)險的重要指標[2]。有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因HER2的過度表達。這些患者的腫瘤細胞惡性程度高，容易復(fù)發(fā)并產(chǎn)生遠處轉(zhuǎn)移，治療比較困難，將來的預(yù)后也比較差。

　　赫賽汀(Trastuzumab)即人類的抗HER2單克隆抗體，由哺乳動物細胞(中國大田鼠卵)在含有慶大霉素的營養(yǎng)液中懸浮培養(yǎng)制造而成。赫賽汀(Herceptin)作用于乳腺癌細胞的HER2Neu表面蛋白，干擾癌細胞的生物學(xué)進程，終致其死亡。赫賽汀選擇性作用于HER2，具有高度親和力，具有高度靶向性，只對癌細胞起作用，而對正常細胞的殺傷較小，是當(dāng)代乳腺癌靶向治療的代表性藥物。

　　其作用機制是與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細胞增殖;在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對腫瘤細胞的抗體介導(dǎo)細胞毒效應(yīng)。一年一度的美國圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)主席Osborne教授在內(nèi)的眾多專家指出,乳腺癌HER2相關(guān)靶向治療的有效性或耐藥性受Her信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。Her網(wǎng)絡(luò)是一個層化系統(tǒng),其信號輸入層由4個表面受體及其11個配體組成,HER基因擴增在信號輸入中起關(guān)鍵作用。曲妥珠單抗可與HER2受體的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而抑制信號傳入該網(wǎng)絡(luò)。

　　目前有關(guān)赫賽汀(Herceptin)聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗大多數(shù)都在進行之中，僅有一項由多個國家參與的隨機對照的臨床試驗(H0648g試驗)已經(jīng)報告了結(jié)果。共有469例HER2高表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組了該試驗，她們被隨機的分為接受標準劑量的化療(阿霉素加環(huán)磷酰胺方案或者紫杉醇)以及化療加赫賽汀(Herceptin)聯(lián)合治療[3]。結(jié)果加用赫賽汀(Herceptin)組的患者總緩解率較對照組緩解率提高23～32%，中位疾病進展時間延長了3個月，2年總生存率也有顯著提高。

　　國外兩項關(guān)鍵性臨床試驗(H0649g和H0648g)及曲妥珠單抗單藥治療作為一線治療方案的臨床試驗(H0650g)均證明，越早應(yīng)用此藥，患者獲益越大。體內(nèi)外研究均表明，本品聯(lián)合多種化療藥物治療也具有協(xié)同作用或疊加作用。曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇一線治療HER2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可顯著延長生存期，這是法國學(xué)者MichelMarty在第12屆歐洲臨床腫瘤年會(ECCO)上公布的M77001Ⅱ的結(jié)果。這次研究結(jié)果顯示單藥組的總有效率為36%，而聯(lián)合治療組的總有效率高達61%。

　　(2)拉帕替尼(Lapatinib)用于HER2過度表達晚期乳腺癌的治療

　　對于過度表達HER2的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，標準治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而，表皮生長因子受體(EGFR)的過度表達也與患者的不良預(yù)后相關(guān)。在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2，有相加作用。

　　繼赫賽汀后的第2個乳腺癌分子靶向新藥(葛蘭素史克生產(chǎn))拉帕替尼(Lapatinib)是一種口服的可逆的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用于EGFR與HER2，在體外試驗中對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內(nèi)的EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號[4]。在HER2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，Lapatinib也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結(jié)構(gòu)為小分子，與曲妥珠單抗不同，能夠透過血腦屏障，對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

　　越來越多的證據(jù)表明，與單受體靶位治療相比，使用抗體或小分子抑制劑的多受體靶向治療可能是更有效的治療策略。例如，酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達的人乳腺癌SKBR3細胞系和BT474細胞系凋亡的誘導(dǎo)作用強于單一抑制劑。

　　另外，Lapatinib對轉(zhuǎn)化生長因子激活的結(jié)腸癌細胞顯示出比ErbB1或ErbB2的單一抑制劑更強的抑制作用。這些數(shù)據(jù)表明ErbB1與ErbB2的雙重抑制劑可能較單一抑制劑具有更好的治療效果。

　　2.1.2 蛋白激酶C(PKC)α抑制劑 蛋白激酶C(PKC)α抑制劑是一類磷脂依賴的絲氨酸/蘇氨酸酶?；罨腜KC(Protein kinase C)使多種信號蛋白磷酸化，對胞漿到細胞核的信號傳導(dǎo)起重要作用。PKCα是PKC家族的一員，廣泛存在于多種組織中及轉(zhuǎn)化細胞系中[5]。PKCα在乳腺癌細胞系MCF7中過度表達可引起細胞增殖及促進無胸腺小鼠移植后的腫瘤發(fā)生。PKCα與腫瘤的侵襲性有關(guān)，并可調(diào)節(jié)細胞對細胞毒性藥物的敏感性。有報道乳腺癌患者PKCα表達上升。

　　2.1.3 選擇性環(huán)氧化酶2(COX2)抑制劑 在乳腺癌(尤其是轉(zhuǎn)移性乳腺癌)中可測到環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase2，COX2)的高表達。COX2的高表達與乳腺癌的不同類型有關(guān)。在HER2/neu過度表達的乳腺癌中，COX2的過度表達率和表達水平明顯高于HER2/neu陰性組。因此提出，COX2高表達可能與HER2/neu過度表達有關(guān)。

　　西樂葆(Celecoxib)是一種選擇性COX2抑制劑。在動物模型中，與對照組相比，西樂葆對乳腺癌的發(fā)生、多倍體、腫瘤體積的減少分別為68%、86%和81%。COX2抑制劑可用于乳腺癌的化學(xué)預(yù)防和輔助治療。另外，COX2抑制劑與化療及赫賽汀聯(lián)合治療HER2/neu陽性的乳腺癌可能會產(chǎn)生更好的療效。

　　2.2 表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療

　　2.2.1 吉非替尼 吉非替尼(易瑞沙)是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。臨床前研究顯示，對內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系EGFR表達水平上升。吉非替尼可抑制對內(nèi)分泌治療抗拒的MCF7細胞系生長。

　　為了評價EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)治療乳腺癌的作用，F(xiàn)inn等對可切除的乳腺癌患者進行了術(shù)前臨床研究。研究結(jié)果表明：ER+PR-乳腺癌是生長因子依賴性的，更可能從EGFR抑制劑治療中受益。

　　酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達的人乳腺癌SKBR3細胞系和BT474細胞系凋亡的誘導(dǎo)作用強于單一抑制劑。

　　2.2.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux，IMC225，艾比特思，愛必妥)是一種IgG1單克隆抗體，它能與表皮生長因子受體(EGFR)特異性結(jié)合，阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的EGFR信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤的生長。

　　近來有不少研究機構(gòu)也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體與西妥昔單抗聯(lián)合，利用西妥昔單抗可以與EGFR特異性結(jié)合的特點，將抗腫瘤藥物直接、特異性的輸送到EGFR高表達或突變的EGFRⅧ腫瘤細胞中，經(jīng)體內(nèi)實驗證實，抗腫瘤藥物的半衰期延長(t1/2=21h)，瘤體中的藥物濃度上升到15% ID/g。這些結(jié)果提示，西妥昔單抗將來可能應(yīng)用于 EGFR高表達的乳腺癌的治療中。

　　2.3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的靶向治療 2008年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上,羅氏公司舉行了名為“AVASTIN研究者會議”的衛(wèi)星會。會上德國慕尼黑科技大學(xué)的Harbeck教授指出,貝伐單抗聯(lián)合紫杉類一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。E2100研究表明,對于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇的總有效(完全緩解+部分緩解)率顯著優(yōu)于紫杉醇單獨治療(36.9%對21.2%,P<0.001),前者的PFS也優(yōu)于后者(11.4個月對5.8個月,HR=0.42)。

　　ASCO 2008年會上揭曉了Ⅲ期臨床試驗AVADO的新結(jié)果。該研究共納入705例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,隨機給予多西他賽+安慰劑、多西他賽+貝伐單抗(7.5 mg•kg-1)、多西他賽+貝伐單抗(15 mg•kg-1)一線治療。意向性治療分析顯示,貝伐單抗7.5 mg•kg-1組PFS顯著優(yōu)于安慰劑組(8.7個月對8.0個月,HR=0.69,P=0.0035),貝伐單抗15 mg•kg-1組PFS也優(yōu)于安慰劑組(8.8個月對8.0個月,HR=0.61,P<0.0001)。在可評估疾病的患者中,與安慰劑治療者(44%)相比,貝伐單抗7.5 mg•kg-1(55%,P=0.0295)及15 mg•kg-1(63%,P=0.0001)治療的總有效率均顯著增加。

　　貝伐單抗聯(lián)合化療可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌無進展生存(PFS)，且安全性較好。Makhoul等開展的一項研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療可提高預(yù)后不佳乳腺癌患者的病理學(xué)完全緩解率(pCR)，且易于控制。

　　2.4 血管生成抑制劑 據(jù)美國《每日科學(xué)》報道，美國北卡羅來納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員近期發(fā)現(xiàn)了一種癌癥治療新途徑，通過阻礙腫瘤形成過程中血管生成的環(huán)節(jié)來治療癌癥。這一新策略目前已在乳腺癌和結(jié)腸癌的治療上得到應(yīng)用——利用阿瓦斯丁來抑制被稱為VEGF的血管生成蛋白，并取得了顯著效果。血管形成通常只發(fā)生在諸如傷口愈合、女性生產(chǎn)和胎兒生長等情況下，但是在癌癥擴散的過程中也存在該現(xiàn)象。他們共檢測了7個編碼蛋白的基因，發(fā)現(xiàn)其中的4個———FAP、SFRP2、JAK3和SMPD3不僅增加了基因表達量，而且增加了在乳腺腫瘤血管中的蛋白表達量，因此它們有可能成為癌癥新療法的抑制靶標蛋白。研究人員仍需要進一步研究以精確了解這些蛋白是否導(dǎo)致血管生成，他們將選用新化合物來檢測它們是否真的能夠抑制腫瘤的增長。這種新的治療癌癥的方法，將比以殺滅癌癥細胞和疑似癌癥細胞為目的的標準化學(xué)療法。

　　2.5 細胞凋亡 細胞凋亡是受到嚴格調(diào)節(jié)的細胞死亡方式,與機體發(fā)育、組織自穩(wěn)定、腫瘤、自免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，是當(dāng)前生命科學(xué)研究中熱門的領(lǐng)域之一。Bcl2蛋白質(zhì)家族是控制線粒體致凋亡因子釋放的主要調(diào)節(jié)因子。

　　由第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血管內(nèi)分泌外科和病理科研究完成的國家自然科學(xué)基金資助項目證明，抗細胞凋亡基因bag-1和BCL2可作為早期乳腺癌的診斷指標。該項研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中BCL2表達明顯低于正常組織。由此可以推測，BCL2在乳腺癌的發(fā)生中有一定的作用，它參與了乳腺癌的發(fā)生過程，對乳腺癌發(fā)生過程中細胞凋亡的調(diào)控起著重要作用。它還可以作為一個預(yù)兆因子，在乳腺癌的臨床早期診斷及治療中有一定意義。

　　奧利默森納(Oblimersensodium，G3139，商品名為Genasense)是GENTA公司開發(fā)的一種反義藥物，其成分為18基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對BCL2mRNA開放閱讀框的前六位密碼子。各種細胞系的臨床研究表明，Genasense能誘導(dǎo)BCL2mRNA核苷酸序列特異性降解，從而抑制BCL2蛋白的表達。反義藥物是早出現(xiàn)的一類BCL2基因治療抗癌藥物，它由反義寡核苷酸組成，可封閉BCL2基因的表達，促進癌細胞的凋亡，同時增加與之合用的其他抗癌藥物的臨床療效[6]。奧利默森納被世界醫(yī)藥界列為2008年度世界在研100種新藥之一。

　　組蛋白脫乙酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可改變幾種不同種類腫瘤的生長。許多這樣的分子已從自然源中分離出來，并顯示出它們所具有的抑制增生(Proliferation)，誘導(dǎo)分化(Differentiation)，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡(Apoptosis)的能力。組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為不同的種類。對于這類型抑制劑的作用機制知道得不多，但它們?nèi)允悄壳把芯康臒狳c。目前認為，由于每種抑制劑針對的是一個特異性組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶，所以它對基因表達、細胞周期調(diào)控、細胞增生、細胞分化、細胞凋亡具有特異性作用。科學(xué)家們也相信這類抑制劑可導(dǎo)致細胞骨架(Cytoskeleton)改變，從而進一步增加其抗腫瘤的活性。其中許多在非常小的劑量下也能有效，它們作用于基因組(Genome)的特異性區(qū)域，改變特異性基因的轉(zhuǎn)錄(Transc[x]ription)。組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的確切有效性尚待確定。

　　2.6 熱點靶蛋白 美國Kudoh等報告，體內(nèi)外研究顯示，Bag1和Bag1L蛋白對于人乳腺癌細胞的生長及存活有調(diào)節(jié)作用，干預(yù)Bag1或Bag1L功能有可能成為治療乳腺癌的有效方法。Bag家族蛋白能夠通過“BAG”功能域與熱休克蛋白Mr70000(Hsp70)家族蛋白分子結(jié)合。目前認為Bag1蛋白與細胞的增殖、遷移、凋亡以及應(yīng)激反應(yīng)等一系列活動有關(guān)。已有研究證明，Bag1和Bag1L在乳腺癌過度表達，且Bag1蛋白的表達與乳腺癌病人的生存期顯著相關(guān)。

　　SATB1也是08年醫(yī)學(xué)界研究的熱點靶蛋白。SATB1位于3號染色體3p23區(qū)，包含有兩個CUT基序，它可以通過形成類似PDZ結(jié)構(gòu)的二聚體，以非常高的親和力與MAR序列(Matrix attachment regions)相結(jié)合。MAR序列是一段富含AT，并且具有高度堿基解配對傾向的區(qū)域。SATB1通過與MAR序列的結(jié)合，參與了包括染色體重塑、蛋白乙?；?、甲基化等過程，并與DNaseⅠ超敏感位點(DNaseⅠ hypersensitive site)具有密切的相關(guān)性。有關(guān)SATB1的新研究成果發(fā)表在近期的《Nature》雜志上，研究人員發(fā)現(xiàn)SATB1能夠改變?nèi)橄侔┘毎?000多種基因的表達水平。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，SATB1能轉(zhuǎn)變DNA的空間布局，進而改變環(huán)繞在一些基因組片段周圍的蛋白，在這一改變的過程中有效地啟動或關(guān)閉了一些基因。研究人員檢測了1300多個樣本的乳腺癌細胞中的SATB1情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞中SATB1的表達越豐富，乳腺癌腫瘤的侵略性就越強。

　　3 乳腺癌分子靶向治療的地位

　　近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展，是近年來乳腺癌治療研究為活躍的領(lǐng)域，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治療藥物是一種小分子靶向治療藥物，與之前的一些靶向藥物相比，因為其是小分子藥物，因此更容易通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)，更直接作用于癌細胞，尤其是對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療更為有效[7]。而且它是口服的，比較方便，副作用也比靜脈注射的靶向藥物小，因此在未來的治療領(lǐng)域上應(yīng)用可能會更廣。

　　在2008年首屆中國女性癌癥高峰論壇日前在北京召開，會議中，約300名國內(nèi)外腫瘤專家一致認為，雖然早期乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率顯著降低，然而晚期乳腺癌的治療特別是伴有腦轉(zhuǎn)移和耐藥患者群的治療仍是臨床上有待攻克的難點。但隨著新一類小分子靶向治療藥物的出現(xiàn)，即使是晚期腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其生存率也有望得到很大提高。

　　從目前臨床治療水平來看，靶向治療還不能替代傳統(tǒng)的化療，但是可以作為治療化療失敗病人的新手段，對老年人、體力狀況差的病人，靶向治療也可以作為治療。只要選擇病人很恰當(dāng)，其療效可以突破人們的想象。目前，乳腺癌的主要治療手段仍是手術(shù)切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身體狀態(tài)能耐受手術(shù)，均應(yīng)手術(shù)治療，因為手術(shù)是直接切除病灶，減少局部復(fù)發(fā)，能有效地提高患者的生存率。隨著輔助治療藥物的發(fā)展，化療反應(yīng)也并不像人們想象中那樣恐怖。而且從療效來看，傳統(tǒng)化療在有效率、中位生存期等指標上，均比靶向藥物要好。目前臨床上的共識是“手術(shù)+放療”，靶向治療只是術(shù)后輔助治療的一種重要的手段。

　　【參考文獻】

　　1 徐兵河.乳腺癌的分子靶向治療及其研究進展[M].中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯,2007:89-94.

　　2 戚曉軍，趙衛(wèi)紅，王懷瑾.乳腺癌的分子靶向治療研究進展[J].中國處方藥,2008,7(4):23-25.

　　3 劉晶晶,張瑾.P27的生物學(xué)功能及其在乳腺癌中的研究進展[J].中華乳腺病雜志,2008，2(3):30-33.

　　4 馬斌,馬斌林.乳腺癌的分子靶向治療[J].新疆醫(yī)學(xué),2008，20(10):105-107.

　　5 姚月歌,姚楨.乳腺癌的分子靶向治療[J].日本醫(yī)學(xué)介紹,2007，28(4)：15-17.

　　6 歐陽濤.當(dāng)代乳腺癌診斷和治療理念的變化趨勢[J].中華病理學(xué)雜志,2007,36(4):217-219.

　　7 戚曉軍,趙衛(wèi)紅,王瑾.乳腺癌的分子靶向治療研究進展[J].中國腫瘤臨床專版,2008,83-87.