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電化學場是失智癥前兆發(fā)生"惡變"的關鍵機制

文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-06瀏覽次數(shù)：1
一項新研究發(fā)現(xiàn)，電化學場可能是失智癥前兆發(fā)生"惡變"的關鍵機制。

蛋白質聚集體在人體內(nèi)發(fā)揮著重要作用，但當其內(nèi)部發(fā)生異常導致錯誤折疊蛋白異常增殖時，則會引發(fā)神經(jīng)退行性變，導致帕金森病和阿爾茨海默病等疾病發(fā)生。

β-淀粉樣蛋白聚集體是失智癥的典型病理標志，但學界此前一直未能明確這些肽鏈組裝體如何發(fā)生"破防性惡變"（"break bad"）及其自組裝的核心驅動機制。

圣路易斯華盛頓大學（Washington University in St. Louis，WashU）的新研究揭示了這些淀粉樣蛋白物理界面在調(diào)控聚集體化學動力學中的關鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)阻斷阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化癥（ALS）毒性通路的療法提供了重要靶點。研究結果近日發(fā)表在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）上。

研究者將此類蛋白質聚集體比喻為具有"孔洞生成"與"自錨定"功能的分子支架結構。傳統(tǒng)理論認為淀粉樣蛋白聚集僅通過物理構象變化決定其功能，但該校麥凱維工程學院（McKelvey School of Engineering）生物醫(yī)學工程系助理教授 Yifan Dai 團隊發(fā)現(xiàn)，其功能密碼還隱藏在調(diào)控其他分子化學活性的"界面電場"中。

Yifan Dai 聯(lián)合斯坦福大學（Stanford University）、哥倫比亞大學（Columbia University）的團隊證實：這些界面形成的電場可氧化水分子生成"高活性氧簇"，將肽鏈推入毒性演化路徑。

活性氧分子通過對細胞及 DNA 施加氧化應激，導致納米級支架結構發(fā)生劣化。β-淀粉樣蛋白通過其界面電場介導正反饋循環(huán)，加速纖維絲生成與聚集（該過程是納米支架結構擴增的核心環(huán)節(jié)）。

Yifan Dai 指出："β-淀粉樣單體雖呈化學惰性，但其高階組裝體卻顯現(xiàn)毒性。"這一發(fā)現(xiàn)促使研究者關注生物大分子如何通過構建特定穩(wěn)定界面，在不同尺度上編碼差異化功能。傳統(tǒng)理論認為高活性氧分子僅源于酶促反應途徑，但新研究揭示：淀粉樣蛋白界面電場可模擬酶作用機制拉伸分子鍵，通過能量差誘發(fā)活性氧生成，從而啟動毒性級聯(lián)反應。

麥凱維工程學院博士研究生 Michael W. Chen 強調(diào)："毒性直接產(chǎn)生于淀粉樣蛋白相變過程中的動態(tài)組裝。" Michael W. Chen 與博士后 Xiaokang Ren 作為共同第一作者，與 Yifan Dai 團隊成功鑒定出可阻斷毒性反饋環(huán)路的小分子化合物。

這些化合物通過清除羥自由基或干擾蛋白界面發(fā)揮作用，其中部分分子廣泛存在于具有抗氧化特性的食物中，為"合理膳食可預防失智癥"提供了分子證據(jù)。

"增加咖啡、漿果及堅果攝入量或有助于解毒此過程，" Yifan Dai 建議。