靶向DC細胞免疫治療的新策略

01-前言

樹突狀細胞（Dendritic Cells, DC）是免疫系統(tǒng)的“哨兵”，負責識別病原體或腫瘤抗原，并將其呈遞給T細胞，從而啟動適應性免疫反應。尤其在癌癥免疫治療中，DC的功能狀態(tài)直接決定了抗腫瘤免疫的成?。何闯墒斓腄C可能誘導免疫耐受，而成熟的DC則能高效激活細胞毒性T細胞（CTL），形成長期免疫記憶。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）中DC的成熟過程常被抑制，導致免疫逃逸。因此，如何通過靶向DC的成熟、遷移和抗原提呈功能，重塑腫瘤免疫應答，成為研究熱點。例如，DC的代謝重編程、抑制性信號通路阻斷（如WNT-β-catenin）、以及新型佐劑（如TLR激動劑）的應用，正在推動新一代免疫治療策略的誕生。

-02-DC細胞的多樣性

DC并非單一群體，而是具有高度異質性。根據(jù)發(fā)育起源和功能，DC主要分為傳統(tǒng)DC（cDC1和cDC2）與漿細胞樣DC（pDC）。cDC1是抗腫瘤免疫的“主力軍”，其依賴轉錄因子Batf3發(fā)育，擅長交叉呈遞抗原并激活CD8+ T細胞，在黑色素瘤等免疫原性強的腫瘤中與患者生存率正相關。cDC2則更傾向于激活CD4+ T細胞，雖功能尚未完全解析，但其亞群可能在調控Th2或Treg應答中扮演雙重角色。

此外，pDC以分泌I型干擾素為特征，但在腫瘤中常表現(xiàn)為耐受性表型。近年單細胞測序還揭示了DC在腫瘤中的特殊狀態(tài)，如mregDC（成熟調控DC），其高表達免疫調節(jié)分子，能招募T細胞并維持三級淋巴結構（TLS），與免疫檢查點抑制劑（ICB）療效密切相關。

-03-DC細胞的成熟過程

DC的成熟是一個精密調控的級聯(lián)反應。未成熟DC通過模式識別受體（如TLR、cGAS）感知危險信號（如腫瘤細胞死亡釋放的DAMPs）后，啟動NF-κB和IRF信號通路，驅動表型轉變：吞噬功能下調，抗原加工（如MHC-I/II、TAPBP）和遷移能力（如CCR7）上調。例如，在淋巴引流信號CCL19/CCL21的引導下，成熟DC遷移至淋巴結T細胞區(qū)，同時分泌IL-12、IL-15等細胞因子，促進T細胞向Th1和CTL分化。

值得注意的是，DC的代謝重編程（如糖酵解增強、膽固醇積累）是成熟的關鍵標志——通過補充脂質合成支持細胞器擴張，確?？乖岢市省６[瘤常通過乳酸堆積、氧化脂質分泌抑制DC代謝，導致功能缺陷。

-04-成熟DC細胞的功能

成熟的DC在抗腫瘤免疫中發(fā)揮三大核心功能：抗原提呈、T細胞激活與免疫微環(huán)境塑造。首先，DC通過MHC分子將腫瘤抗原呈遞給T細胞，并依賴共刺激分子（CD80/86）提供“第二信號”；其次，DC分泌IL-12、IFNγ等細胞因子，驅動T細胞分化為效應細胞，并通過PD-L1等檢查點分子平衡過度激活。此外，成熟DC可分泌趨化因子（如CXCL9/10）招募NK細胞，或通過LTβ促進淋巴結構形成，增強免疫細胞浸潤。近年研究發(fā)現(xiàn)，部分成熟DC進入mregDC狀態(tài)，其高表達IDO1、B7-H3等抑制性分子，可能在持久抗腫瘤與耐受間尋求平衡，這為精調控DC功能提供了新靶點。

-05-靶向DC細胞的藥物開發(fā)

目前針對DC的免疫治療策略主要聚焦于促進成熟、增強遞送效率及解除抑制三大方向：

促成熟激動劑：TLR7/8/9激動劑（如imiquimod）、STING激動劑可激活DC的天然免疫信號，多項臨床試驗已證實其與ICB聯(lián)用的潛力。

代謝干預：靶向膽固醇運輸?shù)鞍祝ㄈ鏝PC1）或抑制IDO1的補體藥物（如epacadostat），可逆轉DC的功能抑制。

基因工程DC疫苗：通過負載腫瘤新生抗原或編碼細胞因子的mRNA（如IL-12），結合納米載體靶向淋巴結DC，已在黑色素瘤中顯示療效。

靶向mregDC模塊：如使用CD40激動抗體（sotigalimab）增強DC-T細胞互作，或阻斷LXRβ信號以維持DC膜膽固醇水平，提升抗原提呈。此外，基于單細胞組學的DC狀態(tài)分型，有望實現(xiàn)更精的患者分層。

-06-小結

DC作為免疫應答的“指揮官”，其功能狀態(tài)直接決定了腫瘤免疫治療的成敗。盡管靶向DC的策略已取得突破（如DC疫苗Provenge獲FDA批準），但仍面臨代謝抑制、異質性調控等挑戰(zhàn)。未來，基于DC亞群特異性標記物設計雙特異性抗體、開發(fā)時空可控的遞送系統(tǒng)，或聯(lián)合表觀遺傳藥物（如HDACi）解除表觀沉默，可能進一步釋放DC的抗腫瘤潛能。更深入地解析DC與TME中其他細胞（如CAF、Treg）的互作網(wǎng)絡，將是提升療效的關鍵。