人類(lèi)白細(xì)胞抗原與乙型病毒性肝炎

作者：冼雪珍 綜述，陳思東 審校

作者單位：廣東藥學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院,廣東 廣州510310

 

【關(guān)鍵詞】  人類(lèi)白細(xì)胞抗原； 基因多態(tài)性；乙型病毒性肝炎

　　乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）是目前世界上廣泛流行的傳染病之一，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球至少有20億人曾感染過(guò)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV），約3億人成為慢性感染者，在我國(guó)是一種常見(jiàn)的感染性疾病, 流行很廣,受其感染的病人可出現(xiàn)不同的疾病表現(xiàn)，如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌等，此病還有家族性, 且親子間的感染幾率大于夫妻，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康［1］。人體感染HBV后,出現(xiàn)不同臨床結(jié)果的機(jī)制尚不清［2］。有研究顯示，HBV復(fù)制并不直接損傷肝細(xì)胞,其引發(fā)疾病并出現(xiàn)不同的臨床過(guò)程和表現(xiàn)主要決定于個(gè)體的免疫狀況［3,4］，也就是說(shuō)，受個(gè)體免疫應(yīng)答能力所決定；而決定宿主免疫應(yīng)答能力重要的遺傳因素是HLA的等位基因多態(tài)性。近年來(lái)研究表明，人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)復(fù)合體與HBV感染之間存在著一定的關(guān)系，某些類(lèi)型的HLA 基因型與HBV感染的慢性化有關(guān)［5］，抗HBV免疫反應(yīng)受HLAⅠ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)基因的影響［6,7］。本文從HLA 基因型與HBV 感染的相關(guān)性、HLA 基因與乙肝疫苗應(yīng)答反應(yīng)的關(guān)系2個(gè)方面， 就近年來(lái)有關(guān)報(bào)道作一簡(jiǎn)要綜述。

　　1  HLA復(fù)合體
    　　
　　主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC) 是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。人類(lèi)MHC位于第6染色體短臂上大約4 000 kb范圍內(nèi)，稱(chēng)人類(lèi)白細(xì)胞抗原復(fù)合體。HLA復(fù)合體是迄今所知人類(lèi)多態(tài)性豐富的由一系列緊密連鎖的基因座位所組成的遺傳系統(tǒng)，定位于第6號(hào)染色體短臂6p21 31區(qū)，長(zhǎng)3 600 kb。此區(qū)域有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①是免疫功能相關(guān)基因中集中、多的一個(gè)區(qū)域，128個(gè)基因中39.8%基因產(chǎn)物均有免疫功能；②是基因密度高的一個(gè)區(qū)域，平均每16 kb就有一個(gè)基因；③是多態(tài)性豐富的一個(gè)區(qū)域；④是與疾病關(guān)聯(lián)為密切的一個(gè)區(qū)域。HLA 復(fù)合體是迄今已知的人體復(fù)雜的基因體系, 并已證實(shí)在許多疾病中起重要作用。它包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類(lèi)基因, Ⅰ類(lèi)基因包括HLAA、B、C 及EL位點(diǎn)的等位基因, Ⅱ類(lèi)基因包括HLA DQ、DP、DR 3個(gè)亞區(qū)和新近確定的DN、DO、DM 3個(gè)亞區(qū)。Ⅲ類(lèi)基因至少包括(HLAc2、Bf、c4A、c4B)36個(gè)基因座位, 編碼部分補(bǔ)體成分和細(xì)胞因子。HLAⅠ和Ⅱ類(lèi)抗原分別是CD8和CD4分子的配體, 有穩(wěn)定和促進(jìn)免疫細(xì)胞間相互結(jié)合、增強(qiáng)免疫應(yīng)答的啟動(dòng)或效應(yīng)功能, 所以它們被認(rèn)為是促進(jìn)免疫應(yīng)答的一類(lèi)重要的輔佐分子。

　　2  HLA基因型和HBV感染的相關(guān)性

　　2．1  HLA基因型和發(fā)生肝炎的人種、民族和地域有關(guān)
    　　
　　研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝的發(fā)生中，不同的人種、民族或地域中與之相關(guān)的基因是不同的。例如HLAA3、HLAB7、HLADR 是白人中較為常見(jiàn)的抗原，但在東方人中頻率很低，東方人中常見(jiàn)的HLAB46 、HLAD在白人中卻十分罕見(jiàn)［8］ 。在歐洲地區(qū)與乙肝的發(fā)生有關(guān)的HLA 基因是: HLADR3、DR2、DRB1﹡03 、DRB1﹡04、DRB3、A1B8DR3DQ2DPB1﹡0401 等；在非洲地區(qū)與之有關(guān)的基因是DRB1﹡1302 ；在美洲與之有關(guān)的基因是DRBl，其中拉丁美洲與之有關(guān)的是DRB1﹡04 、DRB1﹡13［9］。

　　2．2  HLA基因型和HBV感染轉(zhuǎn)歸有關(guān)
    　　
　　HBV感染后可引起較廣感染譜，有的感染后成為無(wú)癥狀攜帶者或隱匿性肝炎,有的表現(xiàn)為急性肝炎經(jīng)過(guò)，有的則遷延不愈成為慢性肝炎，甚至發(fā)生肝硬化或原發(fā)性肝癌［10］,這些不同的臨床轉(zhuǎn)歸是病毒、環(huán)境和宿主遺傳因素三者相互作用的結(jié)果［11,，12］ 。許多研究表明,某些HLAⅡ類(lèi)分子或等位基因與HBV感染的預(yù)后有密切關(guān)系。山東的袁振華［13］ 采用聚合酶鏈反應(yīng)－序列特異性引物技術(shù)（PCR/SSCP）分別對(duì)慢性乙型肝炎組、HBV攜帶組、HBV感染后自然恢復(fù)組各30例和正常對(duì)照組50例進(jìn)行HLADRB1等位基因的檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：HLADRB1﹡1201/﹡1501可能是慢性乙型肝炎HBV攜帶者的易感基因，HLADRB1﹡1201還可能是乙肝肝硬化的易感基因，HLADRB1﹡1501可能是原發(fā)性肝癌的易感基因。陳冬梅［14］以213例HBV自限性感染者和420例慢性乙肝患者為研究對(duì)象, DQA1﹡0102在慢性乙肝組的分布頻率顯著低于HBV自限性感染組,而DQA1﹡0201在慢性乙肝組的分布頻率顯著高于HBV自限性感染組，調(diào)整性別、年齡等混雜因素影響后與HLADQA1其他等位基因相比,攜帶DQA1﹡0102基因者降低慢性乙肝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶DQA10201基因者增加慢性乙肝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示HLADQA1基因多態(tài)性可能是影響HBV感染結(jié)局的重要宿主遺傳因素。

　　2．3  HLA基因型和HBV感染后的清除有關(guān)

　　2.3.1  HLAⅠ類(lèi)分子和HBV感染后的清除
   
　　HLAⅠ分子在病毒抗原的提呈及其限制的CTL細(xì)胞在抗病毒免疫中具有極其重要的作用。HLAI分子以膜型和可溶性2種形式存在于體內(nèi)，具有不同的免疫學(xué)功能。研究表明:正常人肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞基本不表達(dá)或僅微量表達(dá)HLAⅠ分子［15］。在HBV感染時(shí),呈急性經(jīng)過(guò)的病例，其肝細(xì)胞表面HLAⅠ的表達(dá)明顯增加；而慢性經(jīng)過(guò)的病例, 情況則相當(dāng)復(fù)雜。據(jù)報(bào)道,大致按慢性活動(dòng)性肝炎(CAH),慢性遷延性肝炎(CPH) (輕、中、重)肝硬化的次序,膜型HLAⅠ類(lèi)（mHLAⅠ）在肝細(xì)胞表面呈遞增趨勢(shì)［16］。大量的研究表明, 病毒性肝炎時(shí)HLAⅠ在肝細(xì)胞的表達(dá)和肝細(xì)胞的損害成正相關(guān), 損害越重, 肝細(xì)胞表面HLAⅠ表達(dá)越強(qiáng)［17］。在慢性病毒性肝炎異常浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中以CD8+ T 淋巴細(xì)胞為明顯, 且和肝細(xì)胞表面HLAⅠ的表達(dá)緊密相關(guān)?？梢?jiàn)肝細(xì)胞表面HLAⅠ的表達(dá)和病毒的清除密切相關(guān),而肝細(xì)胞表面MhlaⅠ表達(dá)相對(duì)不足,不能引起足夠有效的免疫反應(yīng)來(lái)清除病毒, 從而成為肝炎病毒持續(xù)存在的重要原因［18］。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn), 在那些不能自動(dòng)清除病毒的慢性感染者中HLAⅠ限制的HBeAg特異的CTL反應(yīng)明顯減弱。近研究表明, 特異性CTL除經(jīng)典的穿孔蛋白途徑外, 還能通過(guò)非細(xì)胞溶解途徑即細(xì)胞凋亡阻止病毒的復(fù)制使病毒清除,而不引起炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡可發(fā)生在急性或慢性肝炎。在HBV感染者的肝臟標(biāo)本中, 從凋亡小體與淋巴細(xì)胞緊密相連來(lái)看, 提示以CTL為主的淋巴細(xì)胞通過(guò)與特異性靶細(xì)胞蛋白分子包括Fas 分子和HLA分子間的相互作用, 誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡也是機(jī)體清除病毒的有效方式［19］。Rouvier J［20］等研究發(fā)現(xiàn)靶細(xì)胞表面的HLA和抗原形成的復(fù)合物與效應(yīng)細(xì)胞表面TCR之間的相互作用,可誘導(dǎo)后者表達(dá)Fas抗原及其配體。HLAⅠ限制的CTL所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是否受靶細(xì)胞膜上HLAⅠ分子表達(dá)的調(diào)控尚需進(jìn)一步研究。
    　　
　　可溶性HLAⅠ(sHLAⅠ)在一些病毒感染的情況下,sHLAⅠ水平可明顯升高, 如巨細(xì)胞病毒,水痘帶狀皰疹病毒及HIVⅠ感染。為探討sHLAⅠ在病毒性肝炎中的意義,Sakaguch ［21］等對(duì)9名急性、21名慢性病毒性肝炎患者血清中sHLAⅠ的水平進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果表明,急慢性肝炎患者血清中sHLAⅠ的水平明顯高于正常人,且sHLAⅠ的滴度與ALT明顯相關(guān),而和血清中B2M的水平關(guān)聯(lián)較弱。對(duì)6例用干擾素治療的患者血清中sHLAⅠ進(jìn)行系列檢測(cè)發(fā)現(xiàn),這些患者sHLAⅠ水平升高,升高的原因可能是病毒感染的肝細(xì)胞膜表面表達(dá)的sHLAⅠ于細(xì)胞的壞死而釋放到血清中。Puppo［22］等將16名用干擾素治療的丙型肝炎患者分為3組,第1組為應(yīng)答者,第2組為初期應(yīng)答而后復(fù)發(fā)者,第3組為不應(yīng)答者。對(duì)3組病人sHLAⅠ的系列檢測(cè)結(jié)果表明,第1組病人治療2周后sHLAⅠ水平明顯升高,然后逐漸開(kāi)始下降并在治療后一個(gè)月回落到治療前水平。而其他2組sHLAⅠ水平在治療期間及治療后無(wú)明顯變化。目前關(guān)于sHLAⅠ與病毒性肝炎的研究極少,sHLAⅠ分子是否參與病毒性肝炎慢性化機(jī)制以及能否作為評(píng)價(jià)干擾素療效的指標(biāo),仍需進(jìn)一步研究。

　　2.3.2  HLAⅡ類(lèi)分子和HBV感染后的清除
   
　　目前發(fā)現(xiàn),HLADR 基因與肝炎的慢性化之間有密切關(guān)系,HLADR基因調(diào)控的免疫反應(yīng)與HBV感染后病毒的清除有關(guān),是決定HBV、感染結(jié)果的重要因素,并且HLADR基因決定宿主免疫環(huán)境與自身免疫性肝炎的發(fā)病有關(guān)。早在1984年，F(xiàn)orzani B報(bào)道在Italian病人中，HLADR3可能對(duì)慢性HBsAg陽(yáng)性的肝病不重疊感染HDV有關(guān)，DR2與清除HDV失敗有關(guān)，DR4與機(jī)體不持續(xù)染HBV有關(guān)［23］。1995年4月,Thursz MR也報(bào)道DRB11302與機(jī)體不持續(xù)感染HBV有關(guān)［24］。

　　3  HLA基因型與乙肝疫苗的應(yīng)答有關(guān)

　　3.1  HLAⅠ類(lèi)限制性的CTL反應(yīng)
    　　
　　普遍認(rèn)為HBV 對(duì)受染肝細(xì)胞不具有直接的細(xì)胞毒性, HBV誘導(dǎo)的肝臟疾病以及HBV 的清除過(guò)程中, 對(duì)HBV 編碼抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)起著重要的作用。對(duì)受染肝細(xì)胞的清除主要是依靠CD8+ CTL細(xì)胞誘導(dǎo)的肝細(xì)胞溶解反應(yīng)。急性HBV感染者大多表現(xiàn)出較強(qiáng)烈的HLAⅠ類(lèi)限制性的CTL反應(yīng), 而在慢性患者則此類(lèi)反應(yīng)大多較弱甚或檢不出, 而當(dāng)慢性乙肝急性發(fā)作時(shí)則CTL反應(yīng)又趨強(qiáng)烈。由此認(rèn)為較弱的CTL反應(yīng)使對(duì)HBV清除不可能是導(dǎo)致HBV感染慢性化的原因。近年來(lái)陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道HLAA2、A3、A11、A31、Aw68、B7 等與特異性CTL反應(yīng)的關(guān)系。

　　3. 2  HLAⅡ類(lèi)限制性的T細(xì)胞反應(yīng)
      
　　HLAⅡ類(lèi)限制性的CD4+ T 細(xì)胞效應(yīng)在HBV 的清除中也發(fā)揮重要作用,在利用Theradigm HBV 疫苗接種來(lái)檢測(cè)病人的免疫反應(yīng)的研究中［25］,對(duì)TT(破傷風(fēng)毒素)830～843 肽段有HTL(輔助性T 淋巴細(xì)胞)反應(yīng)的病人也對(duì)HBcAg18～27肽段產(chǎn)生了特異性的CTL反應(yīng), 這提示在慢性HBV感染者中,TheradigmHBV 疫苗免疫性接種后, HTL反應(yīng)的發(fā)生與CTL反應(yīng)的發(fā)展密切相關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)慢性HBV 感染者的HTL反應(yīng)發(fā)生率和強(qiáng)度都比正常對(duì)照低, 這可能與慢性乙肝患者對(duì)該疫苗的低免疫反應(yīng)性有關(guān)。
    　　
　　接種乙肝疫苗的應(yīng)答除了和遺傳因素有關(guān)外［26］，不同的人對(duì)乙肝疫苗的反應(yīng)不同可能與機(jī)體HLA基因的不同有關(guān),獨(dú)特的HLA 等位基因決定針對(duì)HbsAg的疫苗產(chǎn)生不同應(yīng)答情況。錢(qián)毅［27］等研究了1 400名廣東漢族人群乙肝疫苗無(wú)、弱免疫應(yīng)答與HLADR2、7、9等位基因的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),廣東漢族人群接種乙肝疫苗的無(wú)、弱免疫應(yīng)答與HLA－DR7有關(guān),其強(qiáng)應(yīng)答與HLADR2有關(guān),而與HLADR9無(wú)明顯相關(guān)性。山東的劉海英［28］研究了60例HBsAg陽(yáng)性產(chǎn)婦所分娩的新生兒，出生24 h內(nèi)開(kāi)始全程免疫接種乙肝疫苗。結(jié)果12例免疫失敗，48例免疫成功。分別檢測(cè)其HLADR3、DR4、DR13和DR15。結(jié)果提示，母嬰傳播導(dǎo)致新生兒接種乙肝疫苗免疫失敗與HLADR抗原有關(guān)，HLADR3可能為免疫失敗的易感基因，HLADR15則可能為其保護(hù)基因。
    　　
　　HBV 感染嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康,免疫反應(yīng)在其發(fā)病以及病毒的清除過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。HLA復(fù)合體作為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的重要基因群,與抗HBV免疫反應(yīng)有著密切的關(guān)系。HLAⅠ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)限制性的T細(xì)胞反應(yīng)分別在HBV 的清除過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用,較弱的免疫反應(yīng)是造成HBV 感染慢性化的原因之一, 某些特殊的HLA基因型可能影響著HBV 感染的慢性化和免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱。雖然HLA 復(fù)合體與HBV 感染間的關(guān)系尚難定論,但現(xiàn)有的資料已在實(shí)際工作中得到了一定的應(yīng)用(如基因疫苗的研制等)。世界范圍內(nèi)人類(lèi)基因組的一個(gè)重點(diǎn)就是致病基因和易感基因的定位,其中乙肝發(fā)生的易感基因的定位也屬于其中的一部分,如果找到了乙肝的易感基因,找到了各型乙肝轉(zhuǎn)歸的相關(guān)基因以及機(jī)體對(duì)乙肝疫苗的無(wú)、弱應(yīng)答基因，可以通過(guò)基因的測(cè)定來(lái)預(yù)測(cè)乙肝的發(fā)展,從而指導(dǎo)預(yù)防和治療。相信隨著研究工作的深入, HLA復(fù)合體在HBV感染的預(yù)測(cè)、預(yù)防與治療中的作用將進(jìn)一步明確。

【參考文獻(xiàn)】
  　?。?］ LAVANCHY D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures ［J］.Viral Hepatitis, 2004, 11(2):97-107.

　?。?］ MARK T. Genetic susceptibility in chronic viral hepatitis ［J］.Antiviral Res, 2001,52(2):113-116.

　?。?］ JUNG M C, PAPE G R. Immunology of hepatitis B infection ［J］.Lancet Infect Dis, 2002,2(1):43-50.

　　［4］ 駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:108.

　?。?］ 蔣業(yè)貴,王宇明.乙型肝炎患者人類(lèi)白細(xì)胞抗原DRB1、DQA1、DQB1 等位基因多態(tài)性分析［J］.中華流行病學(xué)雜志,2004,25(4):337-340.

　　［6］ 章曉鷹,陳建杰,陳蘭羽,等.乙肝后肝硬化患者HLAA、DRB1等位基因多態(tài)性研究［J］.中國(guó)免疫學(xué)雜志,2004,20(12):838-840.

　?。?］ 蔣雪梅,陳士俊,旭日,等.山東漢族人乙肝患者HLAB基因型的相關(guān)性研究［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào),2005,43(8):737-740.

　　［8］ 周光炎.免疫學(xué)原理［M］.上海:上海第二醫(yī)科大學(xué)出版社,2000:64-65.

　?。?］ ALRIC L,FORT M, IZOPET J, et al. Genes of the major histocompatibility complex class Ⅱinfluence the outcome of hepatitis C virus infection［J］.Gastroenterology,1997, 113(5):1675-1681.

　　［10］ LEE W M. Hepatitis B virus infection ［J］.N Engl J Med,1997,337(24):1733-1745.

　?。?1］ THIO C L,THOMAS D L, KARACKI P, et al. Comprehensive analysis of classⅠand class ⅡHLA antigens and chronic hepatitis B virus infection［J］.Virol,2003,77 (22):12083-12087.

　　［12］ JIANG Yegui, WANG Yuming, LIU Tonghua, et al. Association between HLA class Ⅱgene and serity of thronic hepatitis B ［J］.World Gastroenterol, 2004,12(3):622-625.

　?。?3］ 袁振華,崔萌,孫成剛,等. HLADRB1﹡1201/﹡1501與HBV感染不同狀態(tài)的相關(guān)性［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào),2005,43(5):429-431.

　　［14］ 陳冬梅,高冀榮,都特,等.HLADQA1基因多態(tài)性與HBV感染結(jié)局相關(guān)［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2006,26（5）:494-498.

　　［15］ PETER T, DCNALDSON J, MARK F, et al. Dual Association of HLA DR2 and DR3 with primary sclerosing cholanditis［J］. Hepatology,1991,13:157.

　?。?6］ LUISA G B, MIGUEL L B, ASUNEION G S, et al. Variability in the ex[x]pression of a B22 microglobulin Epitope on hepatocytes in chronic type Chepatitis on treatment with terferon ［J］.Hepatology, 1993,13:372.

　　［17］ JOHNSON Y N, GEORGEO L A,NIKOLAI V N, et al. Hepatic HLA antigen display in chronic hepatitis B virus infection ［J］.Dig Dis Sci,1993,38(5): 888.

　?。?8］ MOSES R, ALEC J D, ROGER L, et al. A brogation of resistance to theilerqs virusinduced demyelination in H2b mice deficient in B2 microglobulin［J］. Immunol,1994,151∶266.

　　［19］ KAGID, VIGNAUX F, LEDERMANN B, et al. Fas and perforin path ways as major mechanism of T2 cell mediated cytotoxicity［J］.Science,1994,265∶528.

　?。?0］ ROUVIER J, PIERRE G. Fas involvement in Ca6independent T cellmediated cytotoxicity［J］. Exp Med,1993,177∶195.

　　［21］ SAKAGUCHI K, KOIDE N, TAKENAMI T, et al. Soluble HLA class I antigens in sera of patients with chronic hepatitis［J］.Gastroentero JPN,1992,27:206.

　?。?2］ PUPPO F, PICCIOTTO A, BRENCIS, et al. Behavior of soluble HLA class I antigens in patients with chronic hepatitis C during interferon therapy: an early predictor marker of response［J］.Clinic Immunol,1995,15(4)∶179.

　　［23］ THURSZ M R, KWIATKOWSKI D,ALLSOPP C E,et al. Association between an MHC class Ⅱallele and clearance of hepatitis B virus in the Gambia［J］.N Engl Med,1995,332(16):1065-1069.

　?。?4］ DONALDSON P T. Immunognetics in liver disease ［J］.Baillieres Clin Gastroenterol,1996,10:533-549.

　　［25］ DIEPOLDER H M, JUNG M C, KELLER E, et al.A vigorous virus specific CD4 + T cell response may contribute to the association of HLADR13 with viral clearance in hepatitis B［J］.Clin Exp Immunol,1998,11(32):244-251.

　?。?6］ 劉蓬勃,徐慧文,王學(xué)良,等.乙肝疫苗接種無(wú)、弱應(yīng)答與遺傳因素關(guān)系［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2000,21(1):30-33.

　?。?7］ 錢(qián)毅,章廉,梁雪梅,等.廣東漢族人群乙肝疫苗免疫應(yīng)答水平與HLA-DRBl3﹡02,07,09的相關(guān)性［J］.軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2002,22(1):67-68.

　?。?8］ 劉海英,孔北華,徐群,等.新生兒乙肝疫苗接種阻斷HBV母嬰傳播與HLADR區(qū)域基因相關(guān)性的研究［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào),2003,41(4):378-381.