肝外膽道癌68例預(yù)后因素分析

【摘要】  ［目的］ 探討影響肝外膽道癌患者的預(yù)后因素。［方法］ 隨訪68例肝外膽道癌患者，根據(jù)臨床資料使用單因素生存分析和Cox多元回歸進(jìn)行預(yù)后因素的分析。［結(jié)果］ 行切除術(shù)、單純切除術(shù)和姑息引流術(shù)患者的中位總生存期（OS）分別為27個(gè)月、16個(gè)月和6個(gè)月(P=0.001)，Ⅲ~Ⅳ期和Ⅰ~Ⅱ期肝外膽道癌患者的中位OS分別為16個(gè)月和37個(gè)月(P=0.015)。Cox模型發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式(P=0.001)與臨床分期(P=0.037)是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。臨床分期為Ⅰ~Ⅱ期肝外膽道癌的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)顯著長(zhǎng)于Ⅲ~Ⅳ期患者(21個(gè)月 vs. 11個(gè)月，P=0.003)；術(shù)后輔助化療者的中位RFS亦顯著高于未化療者(19個(gè)月 vs. 11個(gè)月，P=0.046)。Cox模型證實(shí)臨床分期(P=0.033)與術(shù)后輔助化療(P=0.038)是影響RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。［結(jié)論］ 手術(shù)方式與臨床分期是肝外膽道癌OS的獨(dú)立預(yù)后因素，而臨床分期與是否行輔助化療為影響RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

【關(guān)鍵詞】  膽道腫瘤

    An Analysis of Prognostic Factors in 68 Cases with Extrahepatic Bile Duct Carcinoma

    LOU Gu-yin, CAO Wei-guo, MA Tao, et al.

    (Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, 200025, China)

    Abstract: ［Purpose］ To explore the prognostic factors of the extrahepatic bile duct carcinoma. ［Methods］ Sixty-eight patients with extrahepatic bile duct carcinoma were followed up. Univariate survival analysis and Cox multivariate regression were used to analyze prognostic factors from these clinical data. ［Results］ The median overall survival(OS) of the patients that received radical resection, simple resection and palliative draining operations were 27 months, 16 months and 6 months, respectively (P=0.001)，and the median OS of the patients with Ⅲ~Ⅳ stage extrahepatic bile duct carcinoma and  those with Ⅰ~Ⅱ stage were 16 months and 37 months, respectively (P=0.015). Cox model found surgical procedure(P=0.001) and clinical stage(P=0.037) were independent prognostic factors of OS. Median relapse free survival(RFS) in the patients with Ⅰ~Ⅱ stage extrahepatic bile duct carcinoma was significantly longer than that with Ⅲ~Ⅳ stage(21 months vs. 11 months, P=0.003), and median RFS of the patients with adjuvant chemotherapy was significantly longer than that without(19 months  vs. 11 months, P=0.046). Cox model confirmed that clinical stage(P=0.033) and post-surgical adjuvant chemotherapy(P=0.038) were independent prognostic factors of RFS. ［Conclusion］ Surgical modality and clinical stage were independent factors affecting OS, while clinical stage and adjuvant chemotherapy were independent prognostic factors affecting RFS of extrahepatic bile duct carcinoma.

    Key words: extrahepatic bile ductneolpasms; surgery; adjuvant chemotherapy; prognosis

    肝外膽道癌包括膽囊癌與膽管癌，膽管癌又以膽囊管開(kāi)口和十二指腸上緣為界，分上段、中段和下段膽管癌。肝外膽道癌的主要治療方法是手術(shù)切除，但因起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往為中晚期，手術(shù)常難以，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也較高，生存時(shí)間短。本文回顧性總結(jié)了我院2001至2004年12月收治的68例肝外膽道癌患者的臨床資料，并結(jié)合隨訪結(jié)果，分析并探討影響總生存期(overall survival，OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)的預(yù)后因素。

    1   材料與方法

    1.1   臨床資料

    本組男性30例，女性38例；中位年齡65歲（33~81歲）；原發(fā)腫瘤部位：膽囊癌36例(52.0%)，膽管癌32例(47.1%)，其中上段膽管癌19例，中段6例，下段7例；病理組織學(xué)：按病理類型及分化程度，將高、中分化腺癌歸為分化好(well differentiated)，低分化腺癌、黏液腺癌、鱗癌及腺鱗癌為分化差(poorly differentiated)；TNM分期依據(jù)UICC第5版[1]：Ⅰ期4例，Ⅱ期32例，Ⅲ期7例，Ⅳ期25例。

    1.2   治療方法

    所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為肝外膽道癌，手術(shù)方式分為：①切除術(shù)：主要針對(duì)腫瘤局限未轉(zhuǎn)移者，手術(shù)范圍包括完整的膽囊切除、肝門及肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃，和楔形切除膽囊床2cm的肝組織，必要時(shí)切除受累鄰近臟器，如部分肝段等；上段膽管癌主要是在肝外膽管、血管骨骼化，肝方葉和尾狀葉切除的基礎(chǔ)上，切除包括腫瘤在內(nèi)的相應(yīng)肝葉，然后行膽腸重建；中、下段膽管癌則視腫瘤受累范圍，行膽總管廣泛切除或胰頭十二指腸切除術(shù)。②單純切除術(shù)：對(duì)于病人一般情況較差者，或部分急診手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的隱匿性癌患者，僅切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤及鄰近臟器。③姑息引流術(shù)：腫瘤侵犯鄰近臟器無(wú)法切除，或腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移者，多行膽管空腸Roux-en-Y吻合，或ERCP＋內(nèi)支撐架，以引流膽汁，改善患者癥狀。

    部分行或單純切除術(shù)的患者，術(shù)后接受了輔助化療3~6個(gè)療程，方案包括：①LFHP方案（10例）：LV 200mg/m2，d1~5，5-Fu 500mg/m2，d1~5，羥基喜樹(shù)堿 10mg/m2，d1~5，CDDP 15mg/m2，d1~5，每21天重復(fù)；②GP方案（7例）：吉西他濱(Gemcitabine)1 000mg/m2，d1,8,15，CDDP 75mg/m2，d1，每28天重復(fù)；③OLF方案（4例）：草酸鉑(Oxaliplatin)130mg/m2，d1，LV 200mg/m2，d1~5，5-Fu 750mg/m2，d1~5，每21天重復(fù)；④單藥卡培他濱(Capcitabine)方案（3例）：1 250mg/m2 bid. po，d1~14，每21天重復(fù)。

    1.3   隨   訪

    對(duì)本組病例進(jìn)行12~48個(gè)月的隨訪，主要通過(guò)上門家訪、信函、電話等方式，每半年隨訪1次，了解患者有無(wú)按時(shí)復(fù)查，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間、死亡原因及時(shí)間等。68例患者中，63例有完整的隨訪資料，隨訪率92.6%。

    1.4   統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    使用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)比較生存期的差別，并以Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2   結(jié)   果

    2.1   總生存期的預(yù)后因素分析

    單因素生存分析證實(shí)，手術(shù)方式顯著影響總生存期，切除術(shù)、單純切除術(shù)和姑息引流術(shù)的中位OS依次為27個(gè)月、16個(gè)月和6個(gè)月(P=0.001，圖1)，而Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度(relative ratio，RR)為2.110(P=0.001)；臨床分期是影響預(yù)后的另一顯著性因素，Ⅲ~Ⅳ期和Ⅰ~Ⅱ期肝外膽道癌的中位OS分別為16個(gè)月和37個(gè)月(P=0.015，圖2)，根據(jù)Cox回歸估算的RR值結(jié)果，提示Ⅲ~Ⅳ期癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)為Ⅰ~Ⅱ期者的2.32倍(P=0.037)。從原發(fā)腫瘤部位來(lái)看，膽囊癌的中位生存期27個(gè)月，高于上段膽管癌及中下段膽管癌的16個(gè)月，但單因素(P=0.241)和多因素(P=0.089)生存分析均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他臨床特征，如性別、年齡、病理分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均與預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

    2.2   無(wú)復(fù)發(fā)生存期的預(yù)后因素分析

    本組患者中57例行切除術(shù)或單純切除術(shù)，通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)其中37例(64.9%)復(fù)發(fā)。單因素生存分析顯示，臨床分期和術(shù)后輔助化療是影響無(wú)復(fù)發(fā)生存期的重要因素，Ⅰ~Ⅱ期膽管系統(tǒng)癌的中位RFS達(dá)21個(gè)月，而Ⅲ~Ⅳ期的中位RFS僅11個(gè)月，差異具有顯著性(P=0.003，圖3)；而術(shù)后輔助化療者的中位RFS為19個(gè)月，亦顯著高于未化療組的11個(gè)月(P=0.046，圖4)。Cox多因素回歸也證實(shí)臨床分期(P=0.033)和是否行輔助化療(P=0.038)為影響RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。如表2所示，單因素及多因素生存分析均證實(shí)性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、手術(shù)方式、病理分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等與預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。

    3   討   論

    肝外膽道癌并不常見(jiàn)，性手術(shù)是其主要的治愈手段。但多數(shù)肝外膽道癌起病隱匿，早期癥狀無(wú)特異性，確診時(shí)常為中晚期，腫瘤浸潤(rùn)至漿膜或鄰近臟器，甚至腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移；而部分早期膽囊癌則是在開(kāi)腹或腹腔鏡膽囊切除術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)備常不充分，施術(shù)時(shí)若處理不慎，極易造成復(fù)發(fā)[2]。研究影響肝外膽道癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的因素，將有助于指導(dǎo)臨床工作。

    對(duì)于總生存期的分析顯示，手術(shù)度是顯著影響預(yù)后的因素之一，越，預(yù)后越好(P=0.001)，而未切除者的中位生存期僅半年左右，可見(jiàn)積極手術(shù)，特別是性切除可明顯改善預(yù)后，必要時(shí)可采取擴(kuò)大術(shù)。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)Ⅳ期膽囊癌患者采用擴(kuò)大術(shù)，除常規(guī)切除膽囊、膽囊床肝緣和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃外，還包括胰腺上段肝外膽管切除，胰頭后及腹腔干周圍淋巴結(jié)清掃，甚至肝葉+胰頭十二指腸切除術(shù)等，可明顯提高生存期[3]。Jarnagin等報(bào)道80例手術(shù)切除的肝門膽管癌中，62例(78%)行手術(shù)，其中有9例生存期超過(guò)5年，手術(shù)切緣陰性是主要的預(yù)后因素，并著重強(qiáng)調(diào)了肝葉切除在上段膽管癌手術(shù)中的地位；但手術(shù)范圍過(guò)大并發(fā)癥發(fā)生率也較高，達(dá)64%[4]，特別是膽瘺等，臨床處理較為棘手，因此要充分權(quán)衡利弊，對(duì)于一般情況較差者不可勉強(qiáng)切除，或姑息擴(kuò)大切除，而宜行引流手術(shù)，以解除膽道壓力，改善肝功能，提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。

    近年來(lái)，化療在膽道系統(tǒng)癌的綜合治療中逐漸受到重視。本研究中57例患者行或單純切除術(shù)，其中24例(42.1%)采用術(shù)后輔助化療，無(wú)復(fù)發(fā)生存期顯著優(yōu)于未行化療者(P=0.038)。目前使用的化療藥物中，吉西他濱受矚目，Thongprasert等使用吉西他濱與順鉑治療43例晚期膽囊癌，11例病人PR，14例MR或SD，且不良反應(yīng)輕微[5]；Knox等使用吉西他濱與卡培他濱聯(lián)用(GemCap方案)治療45例肝外膽道癌患者，近期有效率(CR+PR)達(dá)31%(14/45)，SD 42%(19/45)，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間和中位總生存期分別達(dá)7個(gè)月和14個(gè)月[6]；Cho等也以GemCap方案一線治療無(wú)法手術(shù)切除的膽道系統(tǒng)癌，療效與之近似[7]。吉西他濱與草酸鉑合用治療晚期膽道癌的也有報(bào)道，療效滿意而不良反應(yīng)較易耐受[8]。本組病例均系術(shù)后輔助化療，盡管化療方案不一，但單因素及多因素生存分析均證實(shí)輔助化療可顯著延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期。由于中晚期膽道癌手術(shù)中，即使將肉眼可見(jiàn)的癌組織完全切除，顯微水平或遠(yuǎn)隔部位的微小轉(zhuǎn)移灶仍會(huì)殘留于病人體內(nèi)；手術(shù)操作也可能造成醫(yī)源性轉(zhuǎn)移；而機(jī)體方面，麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷使免疫功能暫趨低下，不利于控制腫瘤，因此對(duì)于膽道系統(tǒng)癌，采用輔助化療“保駕”以防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有一定理論依據(jù)，但能否如同進(jìn)展期胃腸道腫瘤那樣作為常規(guī)進(jìn)行，尚待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

    其他影響預(yù)后的獨(dú)立因素系臨床分期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的RFS和OS均長(zhǎng)于轉(zhuǎn)移者，但差異無(wú)顯著性，其中一個(gè)重要因素系肝外膽道癌發(fā)病率相對(duì)較低，病理科陽(yáng)性淋巴結(jié)檢出少，導(dǎo)致分期準(zhǔn)確度下降，如本組病例中Ⅰ期和Ⅲ期較少，故合并為Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期，后者RFS和OS顯著較短。此外原發(fā)腫瘤部位雖非獨(dú)立預(yù)后因素，但膽囊癌生存優(yōu)于膽管癌，可能系前者擴(kuò)大術(shù)近年來(lái)開(kāi)展增多的緣故。上段膽管癌亦稱肝門部膽管癌，在我國(guó)占全部膽管癌的58.4%，由于肝門區(qū)解剖位置狹窄深在，血管及膽管結(jié)構(gòu)變異眾多，又因病變影響發(fā)生偏移，具有向鄰近器官浸潤(rùn)生長(zhǎng)的特點(diǎn)，如何通過(guò)提高術(shù)前分期準(zhǔn)確性和手術(shù)切除率改善預(yù)后，是亟待解決的課題；而中段和下段膽管癌一般較早出現(xiàn)黃疸，較易早期診斷及手術(shù)[9]，但本組13例中下段膽管癌多侵犯門靜脈、肝動(dòng)脈等，手術(shù)切除僅6例(46.2%)，因此預(yù)后較差。

    綜上所述，深入了解影響肝外膽道癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的臨床病理特征，將有利于制定佳臨床決策，積極開(kāi)展以手術(shù)為主的綜合治療，從而達(dá)到提高患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期的目標(biāo)。

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作者：樓谷音，曹衛(wèi)國(guó)，馬 韜，徐昊平，黎 皓，葉正寶，奚文崎，耿 梅，金冶寧

作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025