阿斯利康“裝甲”CAR-T瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤

盡管CAR-T已經(jīng)完成了登堂入室的亮相，但距離"出將入相"的目標(biāo)仍然差著至少半壁江山，而這一半CAR-T暫且無(wú)法染指的領(lǐng)域就是實(shí)體腫瘤。

1 血液癌癥的CAR-T療法奈何實(shí)體瘤不得？

目前獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法針對(duì)的都是諸如淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤這樣的血液癌癥：

Abecma

Abecma用于既往接受4線及以上的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑和一種抗CD38單克隆抗體。

Breyanzi

用于治療患有大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤，包括一線化療與免疫治療的難治性患者或一線化療免疫治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；一線化療免疫治療的難治性患者或一線化療免疫治療后復(fù)發(fā)，并因合并癥或年齡而不符合造血干細(xì)胞移植（HSCT），不適用原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。

Carvykti

適用于接受過(guò)四線及以上后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。

Kymriah

適用于既往接受兩線及以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性（r/r）大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者，25 歲以下復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 患者，治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成年患者。

Tecartus

適用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者、復(fù)發(fā)或難治性 B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 成年患者。

Yescarta

適用于既往已接受2種或2種以上系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者，三線或以上系統(tǒng)治療后的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者，一線化療免疫療法難治或一線化療免疫療法后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。

雖然CAR-T在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域仍然在上下求索之中，但針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T臨床研究已經(jīng)在數(shù)量上大幅度提升，去年有將近70項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤的臨床研究正在進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)著從"積跬步"到"至千里"的量變積累。

2 C-CAR031:CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的曙光？

雖然Iovance的非轉(zhuǎn)基因腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL) 療法 lifileucel（Amtagvi） 今年2月獲批，成為獲得 FDA 批準(zhǔn)的實(shí)體瘤（轉(zhuǎn)移性黑色素瘤）細(xì)胞療法產(chǎn)品，但TIL畢竟不等同于CAR-T，后者針對(duì)實(shí)體瘤的獲批數(shù)量仍然是零。而阿斯利康在今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上展示的C-CAR031 (AZD5851) 的 I 期數(shù)據(jù)，昭示著CAR-T也終有一天必將"浸潤(rùn)"實(shí)體腫瘤領(lǐng)域。

C-CAR031是阿斯利康與中國(guó)生物技術(shù)公司 AbelZeta 合作開發(fā)的GPC3 蛋白靶向療法。這種療法采用一種新型"裝甲"結(jié)構(gòu)，使得"畫地為牢"的實(shí)體腫瘤細(xì)胞變得不再那么有恃無(wú)恐。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院介紹了一項(xiàng)由中國(guó)研究人員發(fā)起的研究的早期結(jié)果，該研究顯示C-CAR031療法具有強(qiáng)烈的反應(yīng)、持久性以及良好的安全性和耐受性。

24 名接受過(guò)大量治療的肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者的報(bào)告顯示，總體反應(yīng)率高達(dá) 56%。91% 的患者腫瘤縮小，腫瘤大小中位數(shù)縮小了 44%，肝臟和身體其他部位的病變縮小。在高劑量水平下，八名患者中有六名有反應(yīng)。此外，這些反應(yīng)是持續(xù)的，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間中值為 7.4 個(gè)月，中位總生存期尚未達(dá)到（也就是說(shuō)在研究期間，超過(guò)一半的患者仍然存活，所以無(wú)法計(jì)算出中位總生存期）。

安全性方面，C-CAR031也給出了較好的表現(xiàn)，沒(méi)有劑量限制性毒性（在所測(cè)試的劑量范圍內(nèi)沒(méi)有導(dǎo)致嚴(yán)重到需要停止增加劑量的毒性反應(yīng)）。雖然出現(xiàn)了高水平的 3 級(jí)以上淋巴細(xì)胞減少癥 (100%)、中性粒細(xì)胞減少癥 (71%)、血小板減少癥 (38%) 和 ALT 升高 (17%)，但這些都是可逆的。

3 針對(duì)實(shí)體瘤開發(fā)CAR-T療法的挑戰(zhàn)

CAR-T療法在實(shí)體瘤上的開發(fā)比較困難，主要有以下幾個(gè)原因：

腫瘤微環(huán)境

實(shí)體瘤的微環(huán)（TME, tumor microenvironment）復(fù)雜，包括抑制性免疫細(xì)胞、抑制性細(xì)胞因子和代謝產(chǎn)物，這些因素可以抑制CAR-T細(xì)胞的功能和存活。腫瘤微環(huán)境中的低氧（缺氧）和高代謝需求也會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的活性。

腫瘤抗原的異質(zhì)性

實(shí)體瘤往往有多種不同的抗原表達(dá)，而CAR-T細(xì)胞通常是針對(duì)單一抗原設(shè)計(jì)的。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)改變或丟失目標(biāo)抗原來(lái)逃避CAR-T細(xì)胞的攻擊。腫瘤內(nèi)和腫瘤間的異質(zhì)性使得找到一個(gè)普遍適用的靶點(diǎn)更加困難。

CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)和滲透

CAR-T細(xì)胞需要成功穿透實(shí)體瘤的致密基質(zhì)并在腫瘤內(nèi)部擴(kuò)散才能有效殺死腫瘤細(xì)胞。然而，實(shí)體瘤的基質(zhì)（如細(xì)胞外基質(zhì)和纖維化組織）會(huì)阻礙CAR-T細(xì)胞的滲透。

靶向安全性問(wèn)題

實(shí)體瘤靶抗原可能在正常組織中也有表達(dá)，導(dǎo)致"脫靶"效應(yīng)，損害正常細(xì)胞和組織，造成嚴(yán)重的副作用。確定特異性高的靶抗原非常關(guān)鍵，但也是一大挑戰(zhàn)。

持久性和衰竭

在實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞往往會(huì)因?yàn)槌掷m(xù)的抗原刺激和腫瘤微環(huán)境的壓力而快速衰竭，失去殺傷能力。提高CAR-T細(xì)胞的持久性和防止衰竭是一個(gè)重要的研究方向。

免疫抑制分子

實(shí)體瘤經(jīng)常分泌多種免疫抑制分子，如PD-L1、TGF-β等，這些分子能夠抑制CAR-T細(xì)胞的功能。

綜合以上因素，雖然CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤（如白血病和淋巴瘤）中取得了的成功，但在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍面臨許多挑戰(zhàn)。

4 CAR-T裝甲技術(shù)

C-CAR031的特別之處首先在于靶點(diǎn)，已獲FDA批準(zhǔn)的六款CAR-T血液癌癥療法針對(duì)的靶標(biāo)非CD19即BCMA ，而C-CAR031靶向的則是GPC3（Glypican 3）。GPC3是一種細(xì)胞表面的糖蛋白，屬于硫酸乙酰肝素糖蛋白（heparan sulfate proteoglycans, HSPGs）家族。GPC3在正常組織中的表達(dá)通常受到嚴(yán)格調(diào)控，但在某些類型的癌癥（特別是肝細(xì)胞癌）中，其表達(dá)會(huì)上調(diào)。因此，GPC3被認(rèn)為是癌癥診斷和治療中的重要靶標(biāo)。研究和開發(fā)針對(duì)GPC3的靶向治療，如單克隆抗體和CAR-T細(xì)胞療法，已經(jīng)成為癌癥免疫治療的重要方向之一。GPC3 也在黑色素瘤、卵巢透明細(xì)胞癌、卵黃囊瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、Wilms 腫瘤細(xì)胞和其他腫瘤中表達(dá)，但程度較低。

因?yàn)镚PC3在大多數(shù)肝細(xì)胞癌癥患者中過(guò)度表達(dá)，因此成為了很多療法開發(fā)的靶標(biāo)，包括賽諾菲的 T 細(xì)胞接合劑和 Eureka Therapeutics 的 T 細(xì)胞療法（均處于 II 期階段）。另一種針對(duì) GPC3 的 CAR-T來(lái)自于開發(fā)中的Noile-Immune Biotech 的 NIB102，但其 ASCO 報(bào)告顯示，在 I 期研究中僅有一次反應(yīng)，合作伙伴武田也于去年退出了合作。

阿斯利康一直在尋找克服 CAR-T 持久性和安全性問(wèn)題的手段。C-CAR031采用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 受體 II (TGFβRII)"裝甲"技術(shù)。TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β）在腫瘤微環(huán)境中具有高度免疫抑制作用，會(huì)抑制免疫細(xì)胞的功能，幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。通過(guò)"裝甲"技術(shù)，C-CAR031能夠?qū)惯@種抑制作用，從而提高療效。對(duì)于實(shí)體瘤的細(xì)胞療法來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果令人鼓舞。T 細(xì)胞一旦注入患者體內(nèi)，就會(huì)迅速而廣泛地?cái)U(kuò)增，并且具有持久性，這對(duì)于"堅(jiān)壁清野"的實(shí)體瘤細(xì)胞具有提升的打擊效應(yīng)。

TGFβRII"裝甲"是指在CAR-T細(xì)胞療法中采用的一種策略。在這種策略中，CAR-T細(xì)胞被修改以表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體II（TGFβRII）的顯性負(fù)效應(yīng)（dn）形式。這種形式的TGFβRII可以阻斷TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕TGF-β所帶來(lái)的免疫抑制效應(yīng)，保護(hù) CAR-T 細(xì)胞免受這種細(xì)胞因子的免疫抑制作用。這種裝甲策略可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，使其能夠更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞而不受TGF-β信號(hào)通路的抑制。

阿斯利康開發(fā)的裝甲技術(shù)正在用于另外兩個(gè)實(shí)體腫瘤項(xiàng)目：AZD0754，針對(duì)前列腺癌中的 STEAP2試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行I/II 期招募；AZD4622，針對(duì)胃癌和胰腺癌中的 Claudin 18.2研究。

總結(jié)

阿斯利康的臨床試驗(yàn)表明，新一代的CAR-T有可能繞過(guò)免疫抑制性的實(shí)體瘤微環(huán)境（TME），這代表了CAR-T 細(xì)胞實(shí)體瘤治療向前邁出的重要一步。今年前進(jìn)的道路上面臨很多障礙，但CAR-T療法攻克實(shí)體瘤，必將在不遠(yuǎn)的未來(lái)實(shí)現(xiàn)。